El Nobel de Medicina 2022 para el genetista sueco Svante Pääbo

Por Nicolás Jouve, Catedrático Emérito de Genética, Presidente de CíViCa y ex miembro del Comité de Bioética de España.

Según se anunció el lunes 3 de octubre el Instituto Karolinska de Suecia otorga al sueco Svante Pääbo el premio Nobel de Fisiología y Medicina 2022. Se destaca lo siguiente: “A través de su investigación pionera, Svante Pääbo logró algo aparentemente imposible: secuenciar el genoma del neandertal, un pariente extinto de los humanos actuales. También hizo el sensacional descubrimiento de un homínido previamente desconocido, Danisova. Es importante destacar que Pääbo también descubrió que se había producido una transferencia de genes de estos homínidos ahora extintos al Homo sapiens tras la migración fuera de África hace unos 70.000 años. Este antiguo flujo de genes a los humanos actuales tiene relevancia fisiológica hoy en día, por ejemplo, afectando la forma en que nuestro sistema inmunológico reacciona a las infecciones”.

Veamos algo más sobre los antecedentes de esta extraordinaria investigación. El Homo sapiens es una especie joven, de una antigüedad de unos 150.000 años, nacida en el centro de África y única superviviente de una línea que se desgajó del resto de los homínidos hace más de 6 millones de años.

En su conjunto la familia de los homínidos se ha diversificado en una serie de líneas evolutivas divergentes de las que la más próxima a los seres humanos es la que conduce al cimpancé, Pan troglodytes, nuestro pariente más próximo. Los humanos y chimpancés se separaron hace cerca de 10 millones de años de la línea que ha conducido al gorila actual Gorilla, y el conjunto de todas estas especies se había separado de la línea evolutiva del orangután Pongo pygmaeus hace unos 15 millones de años.

Cuando hablamos de la separación evolutiva de dos especies lo que estamos significando es que hubo un momento en que los miembros de una de ellas se aislaron reproductivamente de la otra, de modo que al cesar el intercambio genético comenzó un proceso de acumulación de diferencias y selección natural independiente. Las restantes especies de la familia de los Homínidos se separaron del tronco común mucho antes y por ello sus diferencias genéticas son mayores, algo que también se refleja en la distribución geográfica. De este modo, el orangután que es la especie más distanciada de los humanos es también la que habita en el área más alejada del conjunto de los Homínidos. Su hábitat son las húmedas selvas de Indonesia y Malasia, donde lamentablemente la influencia humana ha determinado su riesgo de extinción. El Gorila Gorilla, la siguiente más alejada, y las dos especies de chimpancé, el propio chimpancé y el bónobo Pan paniscus habitan en las húmedas selvas tropicales de las llanuras y montañas africanas. Tras la culminación del proyecto Genoma Humano, hace ya 9 años, se ha demostrado el poder del conocimiento de los mapas genómicos, los catálogos y las secuencias de los genes no solo del genoma humano, sino también de sus especies más próximas. La información comparada sobre los genomas de todas estas especies es de una gran importancia para avanzar en el conocimiento de la historia evolutiva y la fisiología humana, y sobre todo para comprender la singularidad de nuestra especie.

Durante mucho tiempo se ha tratado de investigar las diferencias y semejanzas de este conjunto de especies, principalmente para tratar de entender en clave biológica cómo pudo la evolución humana. Como, desde la perspectiva biológica se produjo la aparición de un ser consciente, parlante y cooperador, a partir de unos animales dominados por un instinto egoísta de supervivencia y carentes de la riqueza intelectual y de comunicación por medio de un lenguaje como el humano.

Sin duda las grandes diferencias entre el hombre y sus parientes más próximos no son de carácter físico o biológico, sino en la autoconciencia y la relación entre los seres de la especie, gracias a la comunicación por medio de un lenguaje articulado, origen de la organización social y el comportamiento ético. Entra aquí de hecho la explicación del carácter teológico de la aparición del hombre, algo que se escapa del ámbito de la ciencia, y que la ciencia no puede ni demostrar ni rebatir. Estamos ante un hecho en el que confluyen dos magisterios distintos pero complementarios, no incompatibles.

Todas las inéditas cualidades de los seres humanos en el conjunto de la naturaleza deben tener su reflejo en su genoma, por ser ahí en la sede de la información genética, en el ADN, de donde se encuentra el conjunto de instrucciones, el programa de desarrollo y las pautas de comportamiento que caracterizan biológicamente a cada especie.  Y este ha sido el campo de estudio del genetista Svante Pääbo.

Los genomas de todos los homínidos son muy semejantes. Con una cantidad de ADN cifrada en unos 3.200 millones de pares de bases nucleotídicas (los escalones de la molécula de la que depende la información de los genes) y con una divergencia entre todas las especies inferior al 5%. Este dato, a pesar de la aparente similitud del resto del genoma, significa mucha variación como para explicar las diferencias en las peculiaridades biológicas de las distintas especies de Homínidos. En especial, las especies de homínidos más próximas entre sí, el Homo sapiens y el chimpancé, con un 2% de coincidencia en el ADN de sus genomas, muestran unos 35 millones de mutaciones puntuales, más que suficientes para explicar las diferencias funcionales, fisiológicas, cognitivas, físicas y de comportamiento.

El recién premiado Svante Pääbo, de 67 años de edad, desarrolla su actividad en el Instituto de Antropología de la Universidad de Leipzig en Alemania y se da la circunstancia de que es hijo del bioquímico sueco Sune Bergström, que en 1982 recibió también el Nobel de Fisiología y Medicina.

Entre los puntos de interés de sus investigaciones, Pääbo y su equipo han estudiado el ritmo de sustitución de bases nucleotídicas –el reloj evolutivo- que ha llevado al distanciamiento entre las especies. De este modo, descubrieron que en la evolución humana ha habido un ritmo de cambios más acelerado que en sus parientes más próximos en determinadas regiones del genoma. Entre los genes de evolución humana acelerada se encuentran los implicados en la transmisión de las señales nerviosas y la síntesis de proteínas de membranas celulares, como algunas implicadas en el transporte celular de iones y en las cohesiones intercelulares. La trascendencia de cada uno de estos cambios es fundamental para entender el grado de especialización evolutiva al que ha llegado cada especie y muy particularmente para el espectacular desarrollo cerebral y de la inteligencia humana. De acuerdo con Svante Pääbo, el cerebro humano «ha acelerado el uso de los genes». Así, una simple mutación en un gen llamado Neu5Gc, que en Homo sapiens es Neu5Ac, tiene repercusión en el sistema inmunitario, en la composición de proteínas de las membranas celulares y en el establecimiento de conexiones intercelulares, como una repercusión directa de su expresión genética en el cerebro. También el grupo de Svante Pääbo, demostró que un gen gen llamado FoxP2, relacionado con la capacidad del habla y otras funciones muestra unas sustituciones de bases nucleotídicas que no las presenta ni el chimpancé ni el gorila ni el resto de los vertebrados, lo que podría explicar la capacidad específicamente humana de la comunicación por medio del lenguaje y con ello las capacidades de creatividad propias del hombre moderno, el razonamiento abstracto, la inteligencia y la transmisión de experiencias,

El segundo gran grupo de investigaciones por las que Svante Pääbo ha sido galardonado con el Nobel de Medicina es por su implicación en la comparación del genoma humano con el de nuestro pariente extinguido, el neandertal Homo Neandenthalensis.  En realidad, los genomas son como el libro de instrucciones del que depende la organización y el patrimonio biológico de cada especie y la comparación de los genomas nos dice mucho sobre su historia evolutiva, del mismo modo que las series de fósiles de los estratos terrestres superpuestos, nos revelan los sucesivos eslabones de una evolución morfológica. 

Para comprender el mérito del trabajo del Dr. Pääbo, empezaremos por recordar que sapiens y neandertales derivan del Homo Heidelbergensis, o algún tipo primitivo de esta especie, que vivió en Europa entre hace 200.000 y 600.000 años, del que se encontró una mandíbula en Mauer cerca de Heidelberg en Alemania. Más antiguo aún fue el Homo antecessor que vivió hace unos 800.000 años y del que surgiría el Homo Heidelbergensis. De ambas especies se han encontrado restos fósiles en las excavaciones de la Sierra de Atapuerca, en la provincia de Burgos. Ambas se originaron en África y desde allí migrarían hacia Europa.

De acuerdo con los datos antropológicos, el Homo sapiens sapiens, surgió en África hace unos 150.000 años, descendiente de Homo Heidelbergensis y aparte del H. sapiens Neanderthalensis, que es considerada por los antropólogos como una subespecie más antigua, siendo los neandertales mucho más fuertes y corpulentos que los humanos modernos. De ambas subespecies los neandertales fueron los primeros que emigraron hacia Europa hace unos 400.000 años, a través de oriente próximo.

Svante Pääbo ha estudiado comparativamente los genomas, o partes de ellos, de ambas subespecies, utilizando restos fósiles de muchas procedencias. Como estudiante de posdoctorado con Allan Wilson, un pionero en el campo de la biología evolutiva, Pääbo comenzó a desarrollar métodos para estudiar el ADN de los neandertales, un esfuerzo que duró varias décadas. El mérito es extraordinario pues el genoma de las especies fosilizadas está deteriorado, fragmentado y contaminado por el ADN de otras especies, pero, desde hace más de 30 años, el equipo de Svante Pääbo, ha venido trabajando en el desarrollo de herramientas moleculares para extraer y secuenciar el ADN de restos fósiles con unas técnicas que han ido mejorando de forma sustancial. Sus trabajos indican que una población de Homo sapiens sapiens, originaria de África central, emigró de África a través de oriente próximo y se expandió rápidamente por Europa y Asia hace unos 60.000 años, donde hacía tiempo vivían los neandertales. De este modo los sapiens y los neandertales debieron coexistir durante varios miles de años en Europa y oriente próximo. La coexistencia de ambas subespecies plantea numerosos interrogantes. Los neandertales se extinguieron hace unos 30.000 años, y de este modo nos quedamos solos como el único superviviente de la cadena evolutiva del género Homo.

En 2008 se descubrieron unos restos humanos de Homo sapiens en la ribera de un río en Ust’-Ishim, una localidad próxima a Danisova en Siberia occidental (Rusia). Concretamente se halló un hueso de fémur de un varón “cazador-recolector”. Un par de años después, se hallaron nuevos restos fósiles de neandertales en unas cuevas en Denisova. El ADN del fémur del hombre de Ust’-Ishim, estaba muy bien conservado y mediante la prueba de radiocarbono se pudo datar la existencia de este humano en hace unos 45.000 años. Este fémur se ha convertido en la fuente de ADN de nuestra especie más antigua cuya información –la secuenciada de las bases nucleotídicas- ha podido ser desvelada. Por supuesto existen restos humanos fósiles más antiguos que el del hombre de Ust’-Ishim, pero el deterioro y la contaminación de su ADN hacía imposible el abordaje de su secuenciación.

Con sus nuevas técnicas, el equipo de Svante Pääbo ha logrado desvelar el genoma de estas muestras. La comparación de este genoma con el de los humanos actuales, demuestra que compartimos en efecto un antepasado común, que vivió probablemente hace unos 600.000 años.

Estos trabajos han permitido conocer más y mejor sobre la migración de los seres humanos modernos de África a Europa, Asia y más allá, así como el encuentro sexual de los neandertales y los antiguos humanos. Lo más interesante del estudio comparado de los genomas es que los sapiens, tanto el hombre de Ust’-Ishim como los humanos modernos euroasiáticos conservan un 2% de ADN procedente de Neandertal, lo que demuestra que en la etapa de convivencia debió haber un intercambio sexual entre ambos tipos de poblaciones. Los expertos opinan que el hombre de Ust’-Ishim debió pertenecer probablemente a un grupo de humanos que dejó África hace más de 50.000 años para poblar el resto del mundo y que después se extinguió.

Hasta ahora se creía que los intercambios genéticos debieron ocurrir en un período entre 37.000 y 86.000 años, pero el estudio de los segmentos comunes del genoma del hombre de Ust’-Ishim y los neandertales permite precisar que el encuentro debió suceder en un período que media entre hace 50.000 y 60.000 años. Este dato lo calcularon utilizando el “reloj molecular” a lo largo de las generaciones. De este modo, se ha estimado que la etapa de las relaciones e intercambio genético entre humanos y neandertales debió tener lugar durante un periodo de convivencia de unos 7.000 a 13.000 años correspondiente a unas 230 a 400 generaciones. El período del intercambio genético más probable lo estimaron entre 50.000 y 60.000 años, período que corresponde al momento en que los ancestros de todos los sapiens, incluidos los del hombre de Ust’-Ishim, estaban asentados en el Oriente Medio desde donde luego se expandieron hacia Oriente y Occidente. Todo hace suponer que es ahí cuando y donde se encontraron y convivieron los neandertales y los sapiens.

El hecho de que miembros de ambos tipos de poblaciones se cruzasen en los reencuentros ocasionales en los lugares a los que emigraron pone de manifiesto la falta de establecimiento de mecanismos genéticos eficaces de aislamiento reproductor. El significado biológico de esto es que sí hubo hibridaciones y los descendientes fueron fértiles y a su vez dejaron descendientes con el sello genómico de los parentales, es porque en ese momento ambos grupos de población no eran especies diferentes. Neandertales y sapiens constituían formas humanas separadas y diversificadas, pero aun capaces de compartir su acervo genético. Si esto fue así, se confirma que se trata de subespecies: Homo sapiens sapiens y H. sapiens Neanderthalensis o simplemente de poblaciones pretéritamente aisladas en vías de una especiación que nunca llegó a consolidarse.