Otra revolución molecular. El atlas del desarrollo embrionario humano.

Por Nicolás Jouve, Catedrático Emérito de Genética de la Universidad de Alcalá, Presidente de CiViCa. Publicado en Páginas Digital el 27 de Diciembre de 2018.

Nadie debería dudar a las alturas de los avances de la biología en que nos encontramos de que cada individuo humano, cada ser humano, cada persona, es una realidad independiente que vive su vida en un marco vital que comienza cuando se constituye la información genética que le es propia, de la que dependen sus características biológicas, y que tendrá un final con la muerte, que conducirá a la suspensión de todas sus funciones vitales.

Sin embargo, por conveniencias sociales o razones ideológicas, hay aún quienes adoptan dos tipos de posturas: una, la más común, ignorar los datos científicos con tal de minimizar el significado biológico del embrión, y otra, la de no pararse a pensar en las consecuencias éticas del valor equivalente de la vida humana en cualquier etapa de la vida, estableciendo diferencias en lo que debería ser una equivalente protección jurídica. Por supuesto, también los hay que se apuntan a ambos tipos de posturas.

Lo cierto es que hay ya numerosas evidencias para ir cediendo al hecho incuestionable de que el inicio de la vida humana tiene lugar en cuanto se constituye la información genética. Es decir, el programa de instrucciones del que depende el desarrollo y edificación de todo el organismo desde la fecundación. De este modo el cigoto, constituido por la fusión de los gametos masculino y femenino, encarna la primera realidad corporal del nuevo individuo. Por esta razón tiene sentido decir que la formación del cigoto constituye el big-bang de una nueva vida. Constituido el cigoto se pone en marcha el reloj molecular de la vida.

Y precisamente en las últimas décadas se han ido acumulando pruebas experimentales de los mecanismos moleculares, genéticos y celulares de cómo se materializa el desarrollo de la nueva vida a partir de esa célula inicial, única y “totipotente”, que es el cigoto. Esta célula encierra el programa de desarrollo que inmediatamente se pone en marcha para construir, paso a paso, de forma regular y sin interrupción el ente que verá la luz cuando alcance el grado de madurez suficiente, lo que regularmente ocurre nueve meses después de la fecundación.

En el desarrollo de un ser humano a partir de la célula inicial intervienen al menos tres tipos de fenómenos: la “multiplicación” de sus células por sucesivas mitosis, previa replicación de la información genética contenida en el núcleo de cada célula; la “diferenciación celular”, que va a hacer que las células en proliferación se vayan dirigiendo hacia una futura especialización funcional; y la “organogénesis”, que supone la aparición de estructuras en 3D constituidas por las células que organizan los diferentes tipos de tejidos de los distintos órganos. Pero todo esto no ocurre de cualquier manera, sino que los avances de la biología molecular y de la genética han permitido conocer que el desarrollo embrionario sigue un orden y obedece a un programa perfectamente coordinado de actividades genéticas, regulado en espacio y tiempo; es continuo, ya que de una etapa se pasa a la siguiente sin solución de continuidad; y es gradual, ya que a medida que pasa el tiempo y crece el organismo, van surgiendo las rutas de especialización de las células que lo integran, para formar los distintos tejidos y órganos.

Un dato a tener en cuenta es que conforme aumenta el número de células todas y cada una de ellas conservan la misma información genética constituida en el cigoto, y mantenida de célula en célula por la replicación del ADN y por lo tanto del programa de desarrollo. Sin embargo, aunque todas las células conservan la misma información la diferenciación entre ellas se debe a los genes que están activos en cada una, permaneciendo el resto del genoma inactivo. Las preguntas que se están tratando de resolver serían ¿y cómo se especializa una célula?, ¿qué pasa para que parte de su programa genético quede inactivo y sólo se expresen los genes adecuados y en el momento adecuado?

A pesar de la apariencia, el embrión prácticamente desde la primera división celular es un mosaico de actividades funcionales, que se va acentuando con el tiempo. Por esta razón no tiene sentido decir que el embrión es un amasijo de células, como afirman algunos. Nada más lejos de la realidad.

Precisamente el gran avance que se está produciendo en los últimos años es el del conocimiento del mapa de genes que se van activando en cada lugar y momento del desarrollo del embrión. Conforme crece el embrión en cada célula se van produciendo actividades de nuevos genes, que a su vez influyen en los genes que se expresarán en las células vecinas, mediante la producción de moléculas extracelulares de señalización. Estas se sintetizan en la primera célula y actúan como una señal que generalmente es reconocida por un receptor específico en la superficie de las células próximas. Cuando ese receptor se une a la molécula de señalización, se provocan cambios en la expresión génica en la célula receptora. De este modo, el número de células va creciendo al tiempo que se va estableciendo una determinación genética hacia el tipo de estructuras que se derivarán, mediando en este mecanismo las señales provenientes de las células próximas. Podría decirse que cada célula conoce que ha de hacer mediante la interpretación del mensaje que le llega del resto del embrión.

Gracias a que desde hace quince años conocemos el mapa genético del genoma humano completo, el siguiente paso es descubrir los genes que se activan en cada célula y en cada momento del desarrollo. Si como sabemos la información de los genes se traduce en la síntesis de proteínas, los diferentes papeles de las células se deben a las proteínas que están presentes en cada una de ellas. Esto ha dado lugar al desarrollo de una gran actividad para, a partir del “genoma”, conocer también el “proteoma”, es decir los tipos de proteínas que están presentes en cada tipo de tejido o de célula diferente.

Un actor importante en el escenario de la expresión de los genes, lo constituye el ARN, por ser el mediador entre el ADN de los genes y las proteínas. Cuando un gen se activa se produce un ARN mensajero que después se traducirá en una proteína. También puede ocurrir que un gen dé lugar a un ARN que actuará como elemento de señalización para que se activen o silencian otros genes en la misma célula o sus células vecinas.

Un gran avance, que ha supuesto uno de los hitos de la ciencia del año 2018 en opinión de la revista Science, es la tecnología de la secuenciación del ARN de una sola célula (scRNA–seq) [1]. Se trata de una nueva técnica que permite conocer qué ARN hay en cada célula, lo que se denomina el “transcriptoma” celular. Aunque el desarrollo de esta tecnología está evolucionando rápidamente, la scRNA–seq es ya la tecnología más fiable, precisa y sensible  disponible entre los métodos de genómica unicelular [2].

Esta técnica permite conocer qué genes están activos en cada célula y en cada momento del desarrollo, lo que ha revolucionado el panorama de la investigación sobre la diferenciación celular, ya que permite seguir como si de una película se tratara la dinámica del desarrollo embrionario. Con ello se ha empezado a abordar el estudio del mapa espacio–temporal de actividades genéticas a medida que crece el embrión, lo que se ha dado en llamar el Atlas del Desarrollo Celular Humano (Human Developmental Cell Atlas –HDCA–) [3].

Se trata de hacer una enciclopedia de los genes que contribuyen al desarrollo embrionario y de los órganos humanos a través del espacio y el tiempo, lo que proporcionará un recurso inestimable para recapitular la embriogénesis, la diferenciación celular y la organogénesis. Además permitirá cancelar cualquier especulación sobre la naturaleza biológica y el valor de la vida humana que crece y se desarrolla desde la fecundación.

Se trata sin duda de un proyecto ambicioso que no solo nos dará a conocer la biología básica del desarrollo y el conocimiento de cómo se edifica un ser humano, paso a paso, con una resolución unicelular, sino que generará un mapa de referencia que permitirá entender mejor una amplia gama de cuestiones biológicas sobre la medicina regenerativa, el envejecimiento, el cáncer y la reproducción.

[1] A. KOLODZIEJCZYK y otros, «The technology and biology of single-cell RNA sequencing». Mol. Cell.58 (2015) 610–620.

[2] V. SVENSSON y otros,  «Power analysis of single-cell RNA-sequencing experiments. Nat. Methods 14 (2017) 381.

[3] S. BEHJATI y otros, «Mapping human development at single-cell resolution». Development 145 (2018) 152561. doi:10.1242/dev.152561

Nicolás Jouve es catedrático emérito de Genética y presidente de CíViCa (Asociación miembro de la Federación Europea One of Us)