La singularidad biológica de la especie humana. 1. Los antecedentes y primeras aplicaciones del Proyecto Genoma Humano.

Por Nicolás Jouve, Catedrático Emérito de Genética, Presidente de CíViCa (Asociación miembro de la Federación Europea One of Us). Miembro del Comité de Bioética de España.

Entender el origen de las diferencias y semejanzas que encierran en su genoma las especies de seres vivos que pueblan la Tierra –hasta ahora el único planeta que sabemos está habitado–, requiere conocer previamente varios de los pasos dados por la Biología en los últimos 100 años. Desde que en los años treinta del siglo pasado, la evolución por selección natural dejó de ser una teoría para pasar a ser un hecho reconocido e indiscutible, avalado por la Genética en interacción con todas las ramas de la Biología tras la formulación de la llamada “teoría sintética de la evolución”, no han cesado de brotar en un gran proceso integrador múltiples descubrimientos, que permiten reconocer los elementos comunes que unifican a todas las criaturas de la naturaleza.

El primero y más importante es el conocimiento del ADN, considerada la “molécula de la vida” por ser portadora de la información genética, es decir, la sustancia de los genes. Se trata de un elemento común a todos los seres vivos, responsable de las semejanzas y las diferencias de los millones de especies que existen y han existido sobre el planeta a lo largo de los más de 3.500 millones de años de evolución. El conocimiento de la estructura de esta molécula, considerado el descubrimiento más importante del siglo XX, tuvo lugar en 1953. El ADN está compuesto por dos filamentos que giran uno alrededor del otro, a modo de una escalera de caracol, compuestos por la sucesión de unas unidades, que los mantiene unidas denominadas bases nucleotídicas y que son como los peldaños de la escalera. Se trata de una prodigiosa estructura que permite explicar cómo se almacena, se transmite, se expresa y cambia la información de la que dependen los seres vivos en sus características biológicas y, por tanto, la biodiversidad. Lo más extraordinario, a los efectos que nos interesa destacar aquí, es su “universalidad”. En el formidable árbol de la vida todos los seres por diferentes que sean, compartimos esta misma molécula, que es la responsable de almacenar, transmitir, expresar y mutar para dar forma y continuidad al prodigio de la vida.

El segundo descubrimiento unificador, que abunda en la integración de todos los seres vivos, es el hecho de compartir un mismo código genético. Tras conocerse la estructura del ADN, los investigadores se interesaron por el conocimiento de las reglas de codificación del lenguaje que encierran y que se traduce en dar forma a las proteínas, las moléculas destinatarias de la información de los genes y, a la postre, las responsables de las estructuras y funciones de las células. El sistema de codificación se descubrió a mediados de los años sesenta y al igual que el ADN, resultó ser universal. Esto apuntala aún más, si cabe, la idea del origen monofilético de la vida. Al igual que la materia que conforma el universo partió del big–bang hace unos 10.400 millones de años, las primeras formas de vida, el llamado cenancestro, que se originaría en el medio acuoso hace unos 3.600 millones de años, tendría ya incorporado tanto el ADN como un código genético primitivo que daría lugar al actual, antes de la expansión de la vida. Por ello, tanto el ADN como el sistema de codificación de la información de los genes, son comunes a las bacterias, archaeas, hongos, protistas, plantas y animales… pasados y actuales.

Los años setenta y ochenta servirían para asentar la tecnología necesaria para conocer más sobre cómo son y cómo se expresan los genes. Se aprendió a aislarlos y se desarrollaron las técnicas que permiten leer su mensaje. Este se basa en la sucesión de las bases nucleotídicas que componen la molécula del ADN, que son cuatro: Adenina (A), Guanina (G), Timina (T) y Citosina (C). Como la molécula está constituida por dos filamentos que giran uno alrededor del otro, cada una de estas bases de uno de los filamentos se empareja con una del filamento de enfrente, constituyendo los llamados pares de bases nucleotídicas: A-T, T-A, C-G y G-C. Un tramo continuado de varios cientos, miles o incluso cientos de miles de pares de bases, con sus múltiples combinaciones es lo que constituye un gen y explica su capacidad informativa. Cada vez que una célula se divide se produce antes una replicación de todo el ADN, por separación de los dos filamentos. Estos, a su vez sirven de molde para la síntesis de una nueva doble hélice. En los seres pluricelulares, como el hombre, tras la replicación del ADN previa a la división celular, las dos réplicas del ADN se reparten entre las dos células hijas, garantizando la continuidad de la información en todas las células. Tanto los mecanismos celulares, como los moleculares son también universales y por tanto comunes a todos los seres vivos.

A finales de los años setenta surgieron las técnicas de “secuenciación” del ADN. Se trata de unas técnicas que permiten desvelar la sucesión de las bases nucleotídicas de del ADN, lo que abría las puertas a la lectura de la información genética completa de cualquier ser vivo, el genoma. La universalidad de la estructura del ADN y del sistema de codificación facilitaría el estudio de cualquier tramo de ADN de cualquier tipo de célula y de cualquier tipo de organismo. De este modo se abrió paso la era de la “genómica”. Es decir, la oportunidad de leer el libro de instrucciones oculto en el ADN de cada ser vivo.

En los años ochenta se planteó por parte de la comunidad científica la necesidad de llevar a cabo el Proyecto Genoma Humano, que nació en los Estados Unidos, y que comenzó a rodar en los años noventa, al que se adhirieron al principio grupos de investigación de Japón, Gran Bretaña, Francia y Alemania.

El extraordinario trabajo desarrollado principalmente bajo la batuta de un Consorcio Público Internacional, con un 85% de realización y financiación en los EE.UU. liderado por el médico y genetista americano Francis Collins, permitió acelerar los trabajos y finalizar el magno proyecto en 2003, con un considerable adelanto respecto a lo previsto, debido sobre todo a los avances en paralelo de una tecnología eficiente para la secuenciación de todo el genoma.

Al mismo tiempo se convino en descifrar y analizar las secuencias de otros organismos –la levadura, un nematodo, la mosca de la fruta Drosophila melanogaster y el ratón Mus musculus–. La misma tecnología, merced al carácter universal del ADN, permitió que desde el arranque del Proyecto Genoma Humano se fueran añadiendo  proyectos genoma de cientos o miles de especies de todas las ramas del gran árbol de la vida, muchos ya finalizados.

Todo este manantial de información ha abierto una serie de actividades y aplicaciones. Entre ellas, el conocimiento de la función de muchos genes y las consecuencias de sus modificaciones; la conservación de genes de similares funciones en diferentes especies; el desarrollo de herramientas de bioinformática y estrategias de computación para el uso de los datos de genes y secuencias; el examen de las Implicaciones Éticas, Legales y Sociales de la Investigación genómica; la formación de expertos científicos para la investigación y análisis de los genomas; la creación de bases de datos para hacer disponible el conocimiento de los genomas; y la transferencia de los resultados al sector privado y a la industria para la explotación de los recursos que ofrece todo este conocimiento en las vertientes diagnóstica, terapéutica y farmacológica.

Ciñéndonos a nuestro genoma, como datos relevantes diremos que está compuesto por aproximadamente 3.175 millones de pares de bases de ADN –los escalones de la doble hélice-, repartidos en los 23 cromosomas del juego básico (gametos). Sabemos además que, a pesar de tal cantidad de ADN, el total de genes de los que depende la edificación de un ser humano es de unos 21.000. De todo el ADN del genoma, solo se traduce en forma de proteínas un 2% (los exones o parte informativa de los genes), siendo el 98% restante regiones intragénicas no funcionales (intrones), u otras no génicas, aunque muchas de gran importancia para la expresión de los genes.

El interés del conocimiento de la organización y funcionamiento del genoma es múltiple, tanto en Medicina como en Biología.

Respecto a las aplicaciones en Medicina, diremos que la vertiente que más se ha beneficiado del Proyecto Genoma Humano es la del “diagnóstico genético”, de importancia en la predicción clínica, en medicina forense y medicina legal, con importantes implicaciones sociales y éticas. El diagnóstico genético se basa en el hecho de que cada persona tiene su propia “identidad genética”, la que se constituyó en el momento de la fecundación que le dio origen, constituida por la combinación de sus 21.000 genes paternos y 21.000 maternos más las restantes secuencias no codificantes también recibidas de sus padres.

El conocimiento de las secuencias de los genes relacionados con determinadas enfermedades, ha permitido desarrollar métodos de diagnóstico genético mediante un análisis detallado de las secuencias del ADN de regiones concretas del genoma, o también de la estructura y número de cromosomas. De este modo, existe la posibilidad de, tras estudiar regiones del genoma o genes concretos a partir del ADN de células humanas, hacer predicciones sobre caracteres antes incluso de que se manifiesten. Las muestras celulares pueden proceder de embriones, fetos o adultos, con diferentes fines.

La mejor aplicación desde un punto de vista médico y ético es la que tiene por finalidad detectar anomalías en las secuencias de ADN, en muestras celulares, para con la información obtenida tratar de prevenir, corregir o si es posible curar a su portador, sea embrión, feto o ya nacido. Un ejemplo de las aplicaciones lo presenta el diagnóstico genético del cáncer en los pocos casos en que esa enfermedad compleja se debe a la presencia de un gen. Se trata de salir al paso de un riesgo potencial, aunque otra cosa sean las medidas a seguir a continuación. El diagnóstico solo ofrece una información, pero al menos da a conocer una situación y permite alertar sobre una posible patología. Lamentablemente, el diagnóstico genético de una previsible enfermedad aun no manifestada en las fases embrionaria o fetal ha dado lugar a prácticas contrarias a la vida, al inducir a la selección embrionaria o el aborto, prácticas que contradicen los códigos deontológicos de la práctica médica, además de no estar exentas de errores, por los casos de “mosaicismo”, o lo impredecible de las consecuencias en el grado de expresividad de estas patologías en fase adulta.

De mayor valor predictivo y en la misma vertiente de utilidad de los datos del Proyecto Genoma Humano son las “pruebas de identidad”, que permiten conocer la relación de parentesco o la coincidencia de unas muestras de ADN, con personas determinadas o restos humanos orgánicos, óseos o incluso mortales. Este tipo de análisis se concentra en un tipo de regiones no génicas y muy variables del genoma, llamados “microsatélites”, a partir de las muestras de ADN que se desean comparar. La peculiaridad de estos marcadores es su carácter identificativo. La probabilidad de coincidencia de las variantes de los ADN presentes en las muestras que se comparan será más baja cuanto mayor número de microsatélites distintos se  estudien, De este modo se estima que la probabilidad de que coincidan las mismas variantes –alelos-, en un conjunto de 16 microsatélites (32 alelos) en dos personas distintas, es inferior a 1/10¹⁵. Sólo habría coincidencia en el conjunto de sistemas elegido en el caso de los gemelos idénticos. Queda de este modo patente la utilidad de estas pruebas en Medicina legal o forense, con numerosas aplicaciones en pruebas de paternidad, identificación de sospechosos de acciones criminales, identificación de restos de un cadáver dispersos por accidentes, investigaciones genealógicas a partir de restos de antepasados, etc.

Dejamos para un segundo artículo el uso de los estudios comparados de los genomas para desvelar las relaciones evolutivas entre diferentes especies, de interés en Biología. Dado que la evolución consiste en la acumulación de cambios en la información genética a lo largo de las generaciones, es evidente que, a mayor tiempo transcurrido desde la separación de dos especies a partir de un ancestro común, mayores serán las diferencias que se van acumulando en el ADN por mutación. De este modo, La “genómica comparada” es un campo de un gran atractivo para los biólogos evolutivos que está arrojando mucha luz sobre nuestra propia evolución, incluidas las relaciones con los desaparecidos neandertales y las especies de homínidos más próximas al Homo sapiens.