La búsqueda ultrarrápida de las vacunas COVID y lo que significa para otras enfermedades

Por Philip Ball, publicado en Nature el 18 de diciembre de 2020.

El enfoque rápido utilizado para abordar el SARS-CoV-2 podría cambiar el futuro de la ciencia de las vacunas. (Ìmagen de portada: Los primeros envíos estadounidenses de la vacuna conjunta Pfizer-BioNTech COVID-19 estaban listos a mediados de diciembre. Crédito: Michael Clevenger / Getty)

Cuando los científicos comenzaron a buscar una vacuna para el coronavirus SARS-CoV-2 a principios de 2020, tuvieron cuidado de no prometer un éxito rápido. Lo más rápido que se había desarrollado una vacuna, desde el muestreo viral hasta la aprobación, fue de cuatro años, para las paperas en la década de 1960. Esperar uno incluso para el verano de 2021 parecía muy optimista.

Pero a principios de diciembre, los desarrolladores de varias vacunas habían anunciado excelentes resultados en grandes ensayos, y se mostraban prometedores. Y el 2 de diciembre, una vacuna fabricada por el gigante farmacéutico Pfizer con la empresa de biotecnología alemana BioNTech, se convirtió en la primera inmunización totalmente probada que se aprobó para uso de emergencia .

Esa velocidad de avance “desafía todo nuestro paradigma de lo que es posible en el desarrollo de vacunas”, dice Natalie Dean, bioestadística de la Universidad de Florida en Gainesville. Es tentador esperar que ahora se puedan fabricar otras vacunas en una escala de tiempo comparable. Estos son muy necesarios: enfermedades como la malaria, la tuberculosis y la neumonía matan a millones de personas al año, y los investigadores también anticipan nuevas pandemias letales.

La experiencia de COVID-19 cambiará casi con certeza el futuro de la ciencia de las vacunas, dice Dan Barouch, director del Centro de Investigación de Virología y Vacunas de la Facultad de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts. “Muestra lo rápido que puede avanzar en el desarrollo de vacunas cuando hay una verdadera emergencia global y recursos suficientes”, dice. La respuesta COVID-19 ha validado nuevas formas de fabricar vacunas, como el uso de ARN mensajero (ARNm), agrega. “Ha demostrado que el proceso de desarrollo puede acelerarse sustancialmente sin comprometer la seguridad”.

(Imagen: Las primeras inyecciones del Reino Unido de una vacuna COVID-19 completamente probada se administraron a principios de diciembre. Crédito: Dan Charity / AFP / Getty)

El mundo pudo desarrollar vacunas COVID-19 tan rápidamente debido a años de investigación previa sobre virus relacionados y formas más rápidas de fabricar vacunas, una enorme financiación que permitió a las empresas realizar múltiples ensayos en paralelo y los reguladores se movieron más rápido de lo normal. Algunos de esos factores podrían traducirse en otros esfuerzos de vacunas, particularmente en plataformas de fabricación más rápidas.

Pero no hay garantía. Repetir un éxito tan rápido requerirá una financiación masiva similar para el desarrollo, que probablemente solo se obtendrá si existe un sentido comparable de urgencia social y política. Dependerá también de la naturaleza del patógeno. Con el SARS-CoV-2, un virus que muta con relativa lentitud y que pertenece a una familia bien estudiada, es posible que los científicos, por extraño que parezca, hayan tenido suerte.

Años de investigación avanzada

La investigación que ayudó a desarrollar vacunas contra el nuevo coronavirus no comenzó en enero. Durante años, los investigadores habían estado prestando atención a los coronavirus relacionados, que causan SARS (síndrome respiratorio agudo severo) y MERS (síndrome respiratorio de Oriente Medio), y algunos habían estado trabajando en nuevos tipos de vacunas, un esfuerzo que ahora ha dado sus frutos de manera espectacular.

(Imagen: Viales de la vacuna COVID-19 de Sinovac Biotech en una línea de producción en Beijing. Crédito: Kevin Frayer / Getty)

Las vacunas convencionales contienen proteínas virales o formas deshabilitadas del propio virus, que estimulan las defensas inmunitarias del cuerpo contra la infección por un virus vivo. Pero las dos primeras vacunas COVID-19 cuya eficacia se anunció en ensayos clínicos a gran escala (fase III) utilizaron solo una cadena de ARNm dentro de una capa lipídica. El ARNm codifica una proteína clave de SARS-CoV-2; una vez que el ARNm ingresa en nuestras células, estas producen esta proteína. Estas actúan como el antígeno, la molécula extraña que desencadena una respuesta inmune. Las vacunas fabricadas por Pfizer y BioNTech y por la compañía farmacéutica estadounidense Moderna utilizan ARNm que codifica la proteína de pico, que se acopla a las membranas celulares humanas y permite que el coronavirus invada la célula.

«Se invirtió mucho en la plataforma de ARNm que tenemos hoy», dice la inmunóloga Akiko Iwasaki de la Escuela de Medicina de Yale en New Haven, Connecticut, quien ha trabajado en vacunas de ácido nucleico, aquellas basadas en longitudes de ADN o ARN, para obtener más de dos décadas. La investigación básica sobre las vacunas de ADN comenzó hace al menos 25 años, y las vacunas de ARN se han beneficiado de 10 a 15 años de investigación sólida, dice, algunas dirigidas al desarrollo de vacunas contra el cáncer . El enfoque ha madurado justo en el momento adecuado; hace cinco años, la tecnología de ARN no habría estado lista.

Por ejemplo, los investigadores del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE. UU. (NIAID) en Bethesda, Maryland, sabían por su investigación sobre MERS y SARS que era mejor ajustar la secuencia de ARN para estabilizar la proteína de pico resultante en la forma que adopta. antes de que se acople a una célula huésped. “Si puede atraparlo en su estado original previo a la fusión, se convierte en un antígeno de vacuna mucho mejor”, dice Barney Graham, subdirector del centro de investigación de vacunas del NIAID. Ese trabajo le dio al equipo del NIAID, que trabajó con Moderna, una ventaja una vez que el SARS-CoV-2 fue secuenciado en enero. “El hecho de que la gente haya estado prestando mucha atención a los coronavirus realmente permitió que todo este proceso se acelerara”, dice Dean.

(Imagen: Barney Graham, subdirector del Centro de Investigación de Vacunas del NIAID (VRC; izquierda), habla con el presidente de Estados Unidos, Donald Trump (segundo desde la derecha) durante una visita en marzo. Los científicos de VRC en el centro, codirigidos por la investigadora Kizzmekia Corbett (extrema derecha), crearon secuencias de ARN para las vacunas COVID-19 a principios de enero. También aparecen en la foto el director de los NIH, Francis Collins (segundo desde la izquierda) y el director de VRC, John Mascola (tercero desde la izquierda). Crédito: Evan Vucci / AP / Shutterstock)

La tercera vacuna que mostró eficacia en los ensayos clínicos de fase III en noviembre, fabricada por la empresa farmacéutica AstraZeneca con la Universidad de Oxford, Reino Unido, no utiliza ARNm. En cambio, un vector viral (o portador) contiene material genético adicional que codifica la proteína de pico del SARS-CoV-2. Esto también se benefició de años de investigación para seleccionar el vector; en este caso, la empresa eligió una forma modificada de adenovirus aislado de heces de chimpancé. Los avances en vacunas convencionales como estas también provienen de la investigación sobre SARS, MERS, Ébola y malaria, dice Beate Kampmann, directora del Centro de Vacunas de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, y tales enfoques siguen siendo más baratos que el uso de ARNm.

Los investigadores de vacunas tuvieron suerte con el SARS-CoV-2 en muchos aspectos, dice Iwasaki. El virus no muta mucho ni tiene estrategias efectivas para frustrar el sistema inmunológico humano, dice, a diferencia del VIH, el herpes o incluso la influenza. El virus del herpes, por el contrario, tiene más capacidad de evasión: bloquea activamente la unión de los anticuerpos, lo que dificulta la búsqueda de un agente eficaz contra él. Y la rápida mutación de los virus de la influenza requiere una formulación de vacuna diferente para cada temporada de influenza.

Sobrealimentado con financiación

La parte más lenta del desarrollo de una vacuna no es encontrar tratamientos candidatos, sino probarlos. Esto a menudo lleva años (ver ‘Innovación en vacunas’), y las empresas realizan pruebas de eficacia y seguridad en animales y luego en humanos. Las pruebas en humanos requieren tres fases que involucran un número creciente de personas y costos que aumentan proporcionalmente. Las vacunas COVID-19 pasaron por los mismos ensayos, pero los miles de millones invertidos en el proceso hicieron posible que las empresas asumieran riesgos financieros al realizar algunas pruebas al mismo tiempo (consulte ‘Una vacuna en un año’).

(Imagen: Fuentes: Our World in Data; Análisis de Nature)

Con grandes sumas entregadas a las empresas de vacunas por los financiadores públicos y filántropos privados, «podrían realizar ensayos preclínicos y de fase I, II y III, así como la fabricación, en paralelo en lugar de secuencialmente», dice Rino Rappuoli, científico jefe de la división de vacunas de GlaxoSmithKline en Siena, Italia. Esto significaba que las empresas podían apostar por iniciar pruebas a gran escala y fabricar candidatos que podrían no funcionar. “Suprimió totalmente el riesgo de todo el proceso de desarrollo”, dice Kampmann.

La ciencia de las vacunas no habría producido resultados tan rápidos sin esta financiación, dice. “No sucedió con el ébola, que estaba devastando comunidades en África [en 2014-16]”, y las vacunas contra el ébola, en consecuencia, tardaron más en desarrollarse . El dinero solo se materializó esta vez porque todos los países, incluidos los ricos, enfrentaron una devastación económica: lo que sugiere que el desarrollo de futuras vacunas, incluso para enfermedades existentes como la malaria, no será tan rápido. “A menos que ponga el dinero, no hay forma de acelerar”, dice Rappuoli.

El virólogo Peter Hotez del Baylor College of Medicine en Houston, Texas, sugiere que las grandes compañías farmacéuticas podrían haber estado motivadas no solo por el deseo de detener la pandemia, sino también por la oportunidad que tienen los gobiernos de financiar su investigación y desarrollo. Con una inversión pública de alrededor de US $ 10 mil millones, el programa estadounidense de vacunas Operation Warp Speed ​​“representa el paquete de estímulo gubernamental más grande que las compañías farmacéuticas hayan visto jamás”, dice Hotez.

El ímpetu no provino todo de la urgencia de la pandemia de COVID-19 en sí. Los virus infecciosos y letales anteriores han motivado la creación de infraestructuras nacionales y mundiales que pueden promover un desarrollo de vacunas más rápido. Los brotes de ébola y zika vieron el comienzo de una mejor coordinación global sobre cómo responder a una crisis de enfermedades infecciosas, dice Graham. “Si el SARS en 2002 se hubiera propagado así, no habríamos tenido la tecnología de la vacuna o los sistemas coordinados, y hubiéramos tenido un momento mucho más difícil”, dice.

(Imagen: Fuentes: BioNTech / Pfizer; Análisis de Nature)

En particular, la Coalición para las Innovaciones en la Preparación para Epidemias (CEPI) se lanzó en 2017 ; su objetivo es crear la infraestructura tecnológica necesaria para el desarrollo rápido y asequible de vacunas contra varios de los virus que se sabe tienen potencial epidémico, incluidos el MERS, el Ébola y el Zika. CEPI ha financiado parcialmente el trabajo sobre las vacunas contra el SARS-CoV-2, incluido el de Moderna y Oxford.

En las etapas finales de los ensayos, ayudó que COVID-19 estuviera en todas partes porque las empresas necesitan infecciones para demostrar que las vacunas funcionan. Es difícil realizar ensayos de eficacia cuando las enfermedades en sí no son prevalentes, especialmente, dice Dean, en casos como el MERS, en el que los brotes de la enfermedad fueron irregulares, con picos en algunas áreas y bajas tasas de infección en otras.

La experiencia COVID-19 también podría provocar un replanteamiento regulatorio. Aunque no se han relajado los estrictos criterios para la aprobación de la vacuna, la mayoría de las primeras candidatas están siendo aprobadas según las regulaciones de uso de emergencia. Estos son más rápidos, pero requieren que las empresas realicen encuestas de seguimiento para buscar efectos secundarios y eficacia continua. Los reguladores nacionales también intercambiaron información sobre los ensayos de la vacuna COVID-19 bajo los auspicios de un organismo mundial llamado Coalición Internacional de Autoridades Reguladoras de Medicamentos, creado en 2012. Su objetivo es llegar a un consenso sobre cuestiones como los mejores criterios de valoración para los ensayos de vacunas y cómo armonizar el seguimiento de los efectos secundarios a medida que se implementan las vacunas (véase también Nature 588, 195; 2020 ).

Beneficios de otras vacunas

La pandemia de COVID-19 debería ver algunos cambios permanentes en el desarrollo de vacunas. Para empezar, podría establecer el uso de vacunas de ARNm, que no habían sido previamente aprobadas para uso general en personas, como un enfoque rápido para otras enfermedades. “Esta tecnología está revolucionando la vacunación”, dice Kampmann. Las vacunas de ARNm candidatas se pueden sintetizar químicamente en unos pocos días, en contraste con la biotecnología más complicada involucrada en la producción de proteínas en las células. “La tecnología se presta al enfoque ágil plug-and-play que será necesario para responder a pandemias [futuras]”, dice Kampmann.

Además, “el ARN simplifica mucho la fabricación”, dice Rappuoli. “Puede usar la misma instalación para producir ARN para diferentes enfermedades. Eso disminuye la inversión requerida «. Las empresas también deberían aumentar sus capacidades de fabricación porque todavía tienen que fabricar vacunas para el sarampión, la poliomielitis y otras enfermedades, incluso cuando producen vacunas COVID-19. Eso podría ayudar a satisfacer la demanda en el futuro.

(Imagen: La vacuna de ARNm COVID-19 de Moderna será fabricada por la empresa de biotecnología Lonza en estas instalaciones en Visp, Suiza. Crédito: Denis Balibouse / Reuters)

Los grandes ensayos clínicos para las vacunas COVID-19, y otros en desarrollo, deberían proporcionar datos que sean más útiles para comprender las respuestas inmunitarias, dice Hotez. “Dadas todas las diferentes tecnologías y la información detallada recopilada sobre los datos demográficos de los voluntarios clínicos, las respuestas de anticuerpos y celulares, podríamos aprender tanto o más de las respuestas a las vacunas humanas este año que en décadas anteriores. La vacunación humana podría dar un salto cualitativo «.

Aun así, es probable que otras vacunas solo se puedan desarrollar a una velocidad comparable cuando los niveles de infección son altos, lo que hace posible realizar ensayos masivos con relativa rapidez y con grandes cantidades de financiación. Y otros virus podrían ser más difíciles de atacar de lo que resultó ser el SARS-CoV-2.

Es por eso que necesitamos saber más sobre todas las familias de virus, dicen los investigadores. Hay al menos otras 24 familias de virus que pueden infectar a los humanos, dice Graham. En lugar de esperar a invertir recursos en la lucha contra el próximo virus que aparezca, sería mejor gastar el dinero ahora en la configuración de sistemas para monitorear todos estos virus y generar datos sobre infecciones prototipo en cada una de estas familias, dice.

En otras palabras, ninguna cantidad de dinero ayudará sin una plataforma sólida de ciencia básica sobre la que construir. El extraordinario éxito de las vacunas COVID-19 «es un buen ejemplo de lo que la ciencia puede hacer muy rápidamente», dice Iwasaki, «pero no sucedió de la noche a la mañana».

Nature 589 , 16-18 (2021)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-020-03626-1