El debate ético sobre la «edición» de genes humanos

Por Nicolás Jouve. Catedrático emérito de Genética y Presidente de CíViCa. Publicado en Páginas Digital el 26 de Mayo de 2017

Se considera la Bioética como un foro de debate aparecido en el último tercio del siglo XX, con el fin de reflexionar sobre las investigaciones y técnicas que ponen en riesgo la vida humana o el equilibrio de la naturaleza. Se trata de un ámbito de reflexión multidisciplinar en el que se trata de establecer los límites de la ciencia de acuerdo con unos principios éticos básicos. Tras su implantación en el campo de la Medicina no ha dejado de atender a su conocido eslogan de que «no todo lo científicamente posible es éticamente aceptable», Este conocido aserto resume el compromiso de decenas de científicos reunidos en febrero de 1975 en el centro de conferencias de la ciudad californiana de Asilomar para reflexionar sobre los riesgos biológicos potenciales de las primeras investigaciones sobre ingeniería genética con bacterias.

Desde su nacimiento, la Bioética ha sufrido continuos desafíos por parte de muchos investigadores que ven en esta actividad un corsé que solo sirve para poner trabas y ralentizar el progreso científico.  Sin embargo, sería bueno considerar que hubiera pasado de no existir los foros y comités de Bioética ante aventuras como la clonación de seres humanos siguiendo la estela del logro de la oveja “Dolly”, o la desmesurada e infructuosa utilización de embriones humanos para obtener las células troncales (mal llamadas células madre) a principios del siglo XXI, o la aplicación de nuevos fármacos a pacientes sin ensayos clínicos previos, o la modificación genética de animales o plantas sin tener en cuenta los efectos sobre el medio ambiente, etc.

La historia se repite y de nuevo, tras el descubrimiento de cómo funciona un sistema inmunológico que existe en la naturaleza en las bacterias, llamado CRISPR/Cas9, se ha incendiado el mundo de la investigación biomédica al tratar de aplicarlo para la corrección de genes responsables de enfermedades. El debate se entabla entre quienes desean avanzar en las aplicaciones de esta novedosa técnica sin restricciones y quienes piden reflexionar sobre su seguridad y las consecuencias de modificar el genoma de los seres vivos, en un momento en que existe aun un importante rango de error. Se vea los “bioeticistas” no son personas contrarias al progreso de la ciencia, sino personas que miran más allá del éxito académico y/o económico y que, ante una nueva aplicación tecnológica, por muy prometedora que se pretenda, tratan de mantener una postura de equilibrio entre la regulación y la aceptación de acuerdo con unos principios morales que velen por la seguridad de las personas y del medio natural, y especialmente el respeto a la dignidad de la vida humana presente y futura.

La técnica de CRISPR-Cas9 se basa en la utilización de un fragmento de ARN, que es la molécula que transmite la información genética de los genes para ser para ser traducida durante la síntesis de las proteínas, con una doble función. Se diseña y prepara una molécula de ARN que debe corresponder al gen o región del ADN que se desea corregir. En primer lugar, este ARN actúa como una guía para encontrar la región de ADN que se desea modificar y tras unirse a ella, en el lugar del genoma donde esté, por complementación de sus bases nucleotídicas, a continuación actúa reclutando una enzima, llamada  Cas9. Esta enzima tiene como misión cortar el ADN como si de una tijera se tratara. Esto permite eliminar las regiones de ADN que se desean corregir. Tras ello, seguirá la restauración o “edición” de las secuencias específicas eliminadas. A diferencia de otros métodos de corrección de genes ensayados previamente, el sistema CRISPR-Cas9 es muy barato (unos 30 € por secuencia), rápido y de fácil manejo, por lo que su utilización se ha extendido en los laboratorios de todo el mundo para modificar el ADN de múltiples especies y para diversos fines.

En el caso de su aplicación en Medicina hay tres campos concretos de actuación: (a) en investigación básica para analizar las causas de enfermedades humanas y de su posible tratamiento; (b) para usos clínicos con el fin de tratar o prevenir una patología o una discapacidad de causa genética en las células somáticas (células no-reproductivas), y; (c) para usos clínicos con el fin de tratar o prevenir una patología o una discapacidad en las células de la línea germinal (células reproductivas).

De estas tres aplicaciones, la primera (a) es fundamental para la comprensión de las causas de las enfermedades y sus posibles remedios y en principio no plantea problemas éticos, ya que la mayoría de las investigaciones básicas hasta la fecha utilizan células somáticas de la piel, hígado, pulmón, corazón o sangre, cultivadas en el laboratorio. Sin embargo, un grupo de investigadores chinos publicó un trabajo en abril de 2015 sobre su aplicación en embriones humanos [1], lo que motivó que muchos biólogos moleculares de la talla de los Premios Nobel David Baltimore, Paul Berg, y otros, se reunieran en Napa (California) para debatir sobre esta “ingeniería genómica” y adoptar medidas inmediatas para asegurar su aplicación segura y con criterios éticos [2]. Su utilización con fines básicos en células somáticas supone la oportunidad de avanzar en la comprensión de las funciones de los genes, los mecanismos de reparación del ADN, los mecanismos de progresión del cáncer y de otras enfermedades con base genética. En la mayoría de los países del mundo desarrollado existen leyes que imponen restricciones a su aplicación en embriones humanos o a su financiación con fondos públicos, como ocurre en los EE.UU.

El segundo tipo de aplicaciones (b) de la CRISPR-Cas9 es de carácter clínico, y se dirige a corregir una región del genoma humano para prevenir una enfermedad mediante acciones en células somáticas de los pacientes que las padecen. Por ejemplo está en ejecución un ensayo clínico muy prometedor para corregir las células del sistema inmunológico en pacientes de cáncer en quienes la quimioterapia y otros tratamientos convencionales han fallado. Además del cáncer, la idea es tratar de corregir el genoma para tratar diversas enfermedades genéticas. En este caso el tratamiento se hace con células que se extraen del paciente, por ejemplo de la médula ósea,  se modifican en el laboratorio (ex vivo) y una vez corregidas se devuelven al mismo individuo. En este sentido ya hay ensayos clínicos en marcha para enfermedades como la hemofilia B y la mucopolisacaridosis. Este tipo de aplicación, al igual  que otras técnicas de “terapia génica” utilizadas con anterioridad, no plantea problemas éticos, aunque sí de seguridad para los pacientes. El principio a tener en cuenta es el de la “no maleficencia a la hora de aplicar la tecnología en los casos clínicos concretos que se planteen.

Naturalmente la discusión ética se acentúa cuando se trata es de aplicar la CRISPR-Cas9 no para corregir o curar enfermedades, sino para potenciar o modificar rasgos y capacidades físicas que no tienen que ver con la salud de sus destinatarios, como pretenden quienes propugnan el “mejoramiento” humano. No ha de tener la misma consideración ética el intento de curar una “distrofia muscular” que potenciar la musculatura en una persona sana. Lo primero persigue un fin clínico cuyos riesgos en todo caso habrán de evaluarse, lo segundo entraría dentro del ámbito de las ambiciones de los transhumanistas, que entre otras cosas desatienden los riesgos potenciales de una tecnología todavía insegura. En este momento, es poco probable que las ventajas potenciales de tales aplicaciones compensen los riesgos que conlleva.

La tercera aplicación (c) del CRISPR-Cas9 está dedicada a tratar o corregir secuencias de ADN implicadas en enfermedades genéticas en células de la línea germinal, es decir células del tejido reproductor del que se derivarán los gametos, incluidos los embriones que aun no lo han desarrollado. La finalidad es detectar y corregir el gen alterado para evitar su transmisión a la descendencia por vía gamética. La intención en principio puede parecer buena pero hay que señalar varias cosas. Aunque algunos de los pre-ensayos en modelos animales han dado resultados positivos sigue habiendo un gran problema de seguridad, por los posibles errores en la modificación de zonas del genoma que no se desean corregir pero para los que la CRISPR-Cas9 no garantiza su intervención. El Dr. Keith Joung del Massachusetts General Hospital y del laboratorio Harvard en Boston ha investigado sobre los lugares en que la enzima Cas9 puede actuar y ha detectado que provoca cortes en otros lugares del genoma (off-target), provocando alteraciones con frecuencias de mutación que van desde 0,1% a más del 60%, dependiendo de las células investigadas. Es una aventura que plantea grandes preocupaciones por la inseguridad y efectos involuntarios que en las células de la línea germinal podrían trascender a las generaciones futuras. Pero además, queda el gran problema del uso en embriones procedentes de la fecundación in vitro que luego se quisieran implantar, del modo en que se lleva a cabo el “diagnóstico genético implantatorio”. Esto, por un lado supone la eliminación de muchos embriones por sus características genéticas no deseadas, lo que se califica como “neoeugenesia”, y por otro siempre quedará la duda, -sin que se pudiera saber a priori-, de sí los embriones seleccionados son portadores de alteraciones ocultas causadas por la tecnología.

Respecto a lo que supone la tecnología del CRISPR-Cas9 acaba de publicarse un amplio informe titulado Human Genome Editing: Science, Ethics and Governance [3], editado por la National Academy of Sciences y la National Academy of Medicine de los EE.UU. y en el que participa un amplísimo elenco de investigadores de dicho país. Entre otras recomendaciones señalan que la tecnología del CRISPR-Cas9 debe limitarse a los ensayos clínicos o las terapias de tratamiento y prevención de enfermedades o discapacidades serias tras una evaluación de su seguridad y eficacia. También se insta a un estudio riguroso de los intentos de aplicación en la línea germinal y se señala la improcedencia de su utilización para el “mejoramiento” humano, o cualquier otra aplicación en el hombre fuera del campo de la salud

[1] Liang, P. et al. CRISPR/Cas9-mediated gene editing in human tripronuclear zygotes. Protein Cell.6, 363-372 (2015).
[2] David Baltimore, Paul Berg et al.  (2015) A prudent path forward for genomic engineering and germline gene modification.  Science, 348, pp. 36-38
[3] Human Genome Editing: Science, Ethics and Governance. National Academy of Sciences y la National Academy of Medicine (2017); www.nap.edu.