La terapia génica CRISPR se muestra prometedora contra las enfermedades de la sangre

Por Heidi Ledford, publicado en NatureBriefing el 9 de diciembre de 2020 (imagen de portada: Crédito: Arshad Arbab / EPA / Shutterstock)

Los investigadores informan de los primeros éxitos en el uso de enfoques genéticos para tratar la anemia falciforme y la β-talasemia.

En 1949, el bioquímico Linus Pauling declaró [^{1] la} anemia de células falciformes como la primera «enfermedad molecular» después de descubrir que la afección es causada por un defecto en la proteína que transporta oxígeno del cuerpo, la hemoglobina. Ahora, más de 70 años después, las técnicas genéticas de vanguardia podrían proporcionar un tratamiento molecular.

En The New England Journal of Medicine [^2 , 3] , equipos de investigación separados informan sobre unos resultados prometedores de ensayos de dos terapias génicas pioneras que se dirigen a la causa raíz de la anemia de células falciformes. Ambos tienen como objetivo impulsar la producción de una forma alternativa de hemoglobina, llamada hemoglobina fetal. Un estudio lo hace utilizando la edición del genoma CRISPR-Cas9 . Y, debido a que es el primer trabajo publicado sobre el uso del sistema de edición de genes para tratar enfermedades hereditarias, proporciona una importante prueba de concepto para esa tecnología.

El otro enfoque se dirige a una modificación de la secuencia de un ARN que altera la expresión del gen de la hemoglobina fetal. Ambos tratamientos aliviaron a los participantes de los episodios debilitantes conocidos como crisis de dolor que acompañan a la anemia de células falciformes.

“Tener algo como estas dos técnicas es una gran oportunidad”, dice Renee Garner, pediatra de la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Luisiana en Nueva Orleans. «Simplemente abriría las puertas de la esperanza para estos pacientes».

Ambos ensayos clínicos han inscrito solo a un puñado de participantes, y es demasiado pronto para decir cuánto durarán los efectos: el primer participante en el estudio de ARN fue tratado hace casi dos años y medio. El enfoque CRISPR-Cas9 también se está usando para tratar a personas con formas graves de un trastorno genético relacionado llamado β-talasemia, y esos participantes no han requerido las transfusiones de sangre que generalmente se necesitan para controlar la enfermedad.

«Es muy prometedor», dice Marina Cavazzana, investigadora de terapia génica en el Hospital Infantil Necker de París. “Necesitamos nuevas tecnologías y más de un producto en el mercado para enfrentar el enorme problema de la anemia falciforme”.

La anemia de células falciformes y la β-talasemia son dos de los trastornos genéticos más comunes atribuibles a mutaciones en un solo gen. Ambas condiciones afectan la producción de β-globina, un componente de la hemoglobina. Las personas con β-talasemia grave tienen anemia; En la anemia de células falciformes, las células sanguíneas se deforman, se agrupan y pueden obstruir los vasos sanguíneos, lo que a veces priva a los tejidos de oxígeno y provoca episodios de dolor. Cada año, se diagnostica a 60.000 personas en todo el mundo con una forma grave de β-talasemia y a 300.000 se les diagnostica anemia falciforme.

Ambas enfermedades se pueden curar con un trasplante de médula ósea, aunque la mayoría de las personas que padecen las afecciones no pueden encontrar un donante compatible. Pero en los últimos años, han aparecido en escena una variedad de enfoques experimentales de terapia génica. El año pasado, la Unión Europea aprobó una terapia genética llamada Zynteglo para tratar la β-talasemia. Ese enfoque utiliza un virus para transportar una copia funcional del gen de la β-globina a las células madre productoras de sangre. Bluebird Bio, una empresa de biotecnología de Cambridge, Massachusetts, también está realizando ensayos clínicos de un enfoque similar en personas con anemia de células falciformes.

Los enfoques CRIPSR y ARN toman un rumbo diferente. Buscan estimular la expresión de una forma de hemoglobina que normalmente se produce en el feto y luego se apaga poco después del nacimiento. Los investigadores habían planteado la hipótesis de que volver a activar esta hemoglobina fetal podría compensar la β-globina discapacitada producida por personas con anemia de células falciformes o β-talasemia.

Ambos estudios sugieren que este es el caso. En uno, un equipo que incluye investigadores de dos compañías de Massachusetts, Vertex Pharmaceuticals en Boston y CRISPR Therapeutics en Cambridge, utilizó CRISPR-Cas9 para alterar una región de un gen llamado BCL11A, que se requiere para apagar la producción de hemoglobina fetal. Al desactivar este gen, el equipo espera reactivar la producción de hemoglobina fetal en los glóbulos rojos adultos.

El equipo del otro estudio, dirigido por el hematólogo David Williams en el Boston Children’s Hospital e investigadores de Bluebird Bio, utilizó un fragmento de ARN que silencia la expresión del gen BCL11A en los glóbulos rojos.

La publicación CRISPR-Cas9 informa datos de dos participantes, uno con β-talasemia y otro con anemia de células falciformes, pero el ensayo ahora ha tratado a un total de 19 personas, dice David Altshuler, director científico de Vertex. Mientras tanto, la publicación de Williams informa datos de seis participantes con anemia de células falciformes, y desde entonces su ensayo ha tratado a tres pacientes más.

Hasta ahora, los participantes con β-talasemia no han necesitado transfusiones de sangre y los participantes con anemia de células falciformes no han informado crisis de dolor desde el tratamiento. Los efectos secundarios de las terapias, que incluían infección y dolor abdominal, fueron temporales y estuvieron relacionados con los tratamientos necesarios para preparar la médula ósea para el procedimiento.

En ambos casos, las células madre sanguíneas se extraen de la médula, luego se modifican y se reinfunden en los pacientes. Pero antes de que se reintroduzcan las células, el participante es tratado con medicamentos para extirpar las células madre sanguíneas restantes. Este tratamiento puede ser difícil y arriesgado, y deja al participante en riesgo de infección hasta que la médula se recupere; también puede dañar la fertilidad. Los investigadores están intentando buscar formas más suaves de preparar la médula ósea para tales infusiones .

Hasta que las terapias sean más seguras, estos enfoques probablemente estarán restringidos solo a personas con enfermedades graves que no responden al tratamiento con otros medicamentos, dice el hematólogo David Rees del King’s College Hospital de Londres. «Científicamente, estos estudios son bastante interesantes», dice. «Pero es difícil ver que este sea un tratamiento convencional a largo plazo».

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-020-03476-x

 ACTUALIZACIONES Y CORRECCIONES

• Corrección 09 de diciembre de 2020: una versión anterior de esta historia decía erróneamente que 10 personas habían sido tratadas en el ensayo CRISPR. El número correcto es 19.

Referencias

[1] Pauling, L., Itano, HA, Singer, SJ and Wells, IC Sickle cell anemia a molecular Disease. Science 110 , 543–548 (1949).

[2] Frangoul, H., Alshuler, D., Cappellini, M.D. et al.. CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia.  N. Engl J. Med . Dec 5, 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2031054

[3] Esrick, E.B., Lehmann, L.E., Biffi, A., et al. Post-Transcriptional Genetic Silencing of BCL11A to Treat Sickle Cell Disease. . N. Engl J. Med. Dec 5, 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2029392