¿Qué es el Genoma Humano?

Por Ken Weiss – Publicado en The Scientist el 17 de Agosto de 2012.

El Genoma Humano que los científicos secuenciaron al inicio del siglo XXI no existe realmente como nosotros le conocemos.

El Proyecto Genoma Humano permitió secuenciar el Genoma Humano y está ampliamente acreditado con la consideración del inicio de la más excitante era de nuevos descubrimientos científicos desde Galileo. Lo que es notable, debido a diferentes razones es que el genoma humano que hemos etiquetado como tal no existe actualmente como tal.

Platón afirmaba que cosas como sillas o perros, que nosotros observamos en el mundo físico, y aun conceptos tales como virus, no son más que representaciones imperfectas de algo que existe idealmente, pero no en el mundo material. Tal ideal Platónico es el “genoma humano”, una secuencia de alrededor de 3.100 millones de nucleótidos ordenados a lo largo de una escala lineal que indica la posición desde el extremo inicial del cromosoma 1 hasta el extremo de los cromosomas sexuales. Si esta información se ha obtenido de una o varias personas ha sido llevado en secreto por razones bioéticas, pero esto no supone una diferencia real. Lo que nosotros llamamos la secuencia del genoma humano no es más que una referencia: no puede explicar toda la variabilidad que existe en la especie, al igual que ningún perro solo en la tierra, real o imaginario, puede incorporar plenamente toda la variabilidad en las características de los perros.

¿Es el genoma humano que tenemos un  genoma “normal”?. ¿Qué significaría ser «normal» de los nucleótidos en posición 1.234.547 en el cromosoma 11? Todo lo que sabemos es que el donante no tenía ninguna enfermedad identificada cuando aportó la muestra, pero tarde o temprano podrían surgir algunas enfermedades. Esencialmente todas las secuencias disponibles del genoma entero muestran variantes potencialmente patogénicas, incluso los genes no funcionales, en donantes del ADN analizado que no estaban afectados en el momento de la recogida de la muestra.

Además, la secuencia del genoma de referencia actual es haploide, lo que significa que incluso si la secuencia de referencia fue compilada de un donante único, no es informativa de la variación en millones de posiciones de nucleótidos que sabemos que existen entre las dos copias del genoma del donante (excepto para los cromosomas X e Y). Lo que es una plantilla de ADN se nos presenta como una secuencia diploide. Esto se hace de tal manera que la secuencia de bases, de cada cromosoma se informa por separado, pero no se identifican los dos alelos de cada sitio variable a lo largo del genoma. No se informa de qué alelos van juntos en un cromosoma y están por tanto ligados evolutivamente.

Aún así, el genoma humano irá siendo corregido. Se realizan las correcciones y mejoras de regiones problemáticas que son técnicamente difíciles de secuenciar, aunque nadie dice jamás reconocer el 100 por ciento de los 3.100 millones de nucleótidos sin errores. Pero si se ignoran esos errores menores, si tal secuencia diploide se obtuvo de una sola persona, en lugar de un conjunto de donantes, se podría pensar que por fin tenemos un verdadero conjunto de secuencias en lugar de un ideal platónico inexistente. Sería como especímenes tipo de plantas y animales en los museos.

Naturalmente, los biólogos saben que es sólo una secuencia de referencia, y piensan que cada uno de nosotros lleva "copias" del genoma humano de referencia, con algunas variantes de esa secuencia. Pero incluso esa idea es errónea. Llamárlos copias sería platónico, como si nuestras secuencias individuales procedieran directamente, aunque imperfectamente de la secuencia ideal compartida. Más exactamente, debemos usar un término como "instancia" en lugar de copia. Pero un punto fundamental es que el parecido entre las instancias no es debido a que desciendan de un ideal único, sino por la razón evolutiva de que son homólogas, lo que significa que proceden de genes antepasados comunes a través de una cadena de descendencia. Homología no es la manifestación de un ideal, sino que realmente existía una instancia original ancestral.

Los biólogos aprovechan este hecho fundamental de la vida cuando infieren secuencias ancestrales a partir de de la variación observada en las poblaciones actuales. Se podría sugerir que en lugar de una secuencia de referencia bastante arbitraria de algunos donantes, la secuencia del "genoma humano" es la secuencia ancestral inferida. Pero eso no funciona bien. La secuencia ancestral para genes humanos generalmente va más allá del origen de los seres humanos, y las secuencias ancestrales para cada gen habrán existido en especies, lugares, personas y tiempos muy diferentes.

Las secuencias no codificantes intercalares entre los genes, que generalmente están menos restringidas por la selección natural, varían tanto que realmente no se podría conocer su estado ancestral. Además, los genes han sido reordenados entre los cromosomas con el tiempo, por lo que los genes a y b que son vecinos cromosómicos en el genoma humano actual pueden haber estado situados en cromosomas completamente diferentes en el pasado, o viceversa. Finalmente, el gen ancestral podría haber sido tan diferente de hoy que no serviría para su utilización como referencia a la comunidad de investigación biomédica desde un punto de vista funcional.

Lo mismo es cierto a un menor grado incluso entre los genomas humanos modernos: Además de la variación de un solo nucleótido, millones de zonas del ADN grandes o pequeñas han sido eliminadas, insertadas, invertidas o reorganizadas en cada instancia del genoma humano. Esta variación y la variación que seguirá acumulando en la población humana, nos aleja aún más de cualquier secuencia única de referencia.

¿Juegos de referencias?

¿Si una secuencia de referencia única, incluso la secuencia ancestral que realmente existía, es problemática, podría haber una alternativa mejor? Una posibilidad atractiva es utilizar un conjunto de secuencias de ADN, quizás todos los casos conocidos, para caracterizar el genoma humano. En lugar de una sola cadena, supongamos que representamos cada parte en el formato de lo que se conoce como un gen o secuencia "logo". He aquí un ejemplo

Esto muestra la frecuencia relativa de cada nucleótido en cada punto a lo largo de la secuencia. Habría que agregar una forma de visualizar las inserciones y eliminaciones y así sucesivamente, en cuya tarea se deben involucrar las tecnologías informáticas. La secuencia del "Genoma humano" interpretada de esta manera, podría reemplazar a nuestro espécimen tipo arbitrario con el pensamiento de la población más natural y biológicamente precisa. Se están realizando esfuerzos para crear una referencia biológica a lo largo de estas líneas.

Naturalmente, una referencia como esta tendría que ser constantemente actualizada y todavía podría requerir cambios frecuentes en cada posición a partir de la información de personas que mueren y los bebés que nacen en todo tiempo. Pero hay un problema más importante y aún más profundo, con implicaciones platónicas. Cada vez que se divide una célula individual, surgen nuevas mutaciones; no hay dos células incluso dentro de cualquier individuo con una secuencia idéntica. Debido a estas mutaciones somáticas, la única secuencia obtenida de cada individuo es una representación imperfecta incluso del genoma de la persona. Nunca podemos conocer las variantes en cada uno de sus miles de millones de células.

Reconciliarse con Platón

Rutinariamente utilizamos una referencia arbitraria o secuencias ancestrales en nuestra investigación diaria. Desarrollamos filogenias para identificar la variación responsable de caracteres, incluyendo las enfermedades. Comparativamente, consultamos referencias arbitrarias para los seres humanos y ratones para diseñar experimentos que trabajan sólo por nuestra relación evolutiva. Como seres humanos limitados, nosotros no podemos captar todo en nuestras cabezas, por lo que las representaciones y guías de referencia son inmensamente útiles.

De hecho, en muchos sentidos, el genoma humano de referencia es un ideal, pero no a la manera que Platón había previsto el ideal. Su idea era que sólo somos capaces de ver imágenes imperfectas, de ideales que realmente tienen alguna existencia separada. Pero en realidad, los ideales son construcciones neuronales edificadas dentro de nuestras materiales cabezas por lo que son representaciones imperfectas del mundo real, no al revés como Platón lo había concebido.

Así, mientras que cualquier genoma humano de referencia puede estar lejos de lo perfecto, es con lo que tenemos que trabajar hoy  y nos ayuda a arrojar luz sobre todos los aspectos de la biología humana. Las representaciones son fundamentales para la ciencia. El peligro es que si no las entendemos se convierten en tergiversaciones.

Ken Weiss es un genetista y biólogo evolutivo de la Universidad del Estado de Pensilvania. Una discusión más completa de estos puntos está disponible en The Mermaid’s Tale, un blog del que Weiss es colaborador.