¿Por qué los gemelos genéticamente idénticos no son tan idénticos? Influencia epigenética temprana

Por Sabrina Richards, publicado en The Scientist (News & Opinion), el 16 de Julio de 2012 (traducido por Nicolás Jouve)

Factores de azar, además de pequeñas diferencias en el entorno uterino durante el embarazo dan lugar a patrones epigenéticos divergentes en gemelos idénticos.

Los científicos están dándole vueltas a las contribuciones de factores genéticos y ambientales en las modificaciones epigenéticas del genoma. Las diferencias en la emergencia de enfermedades genéticamente determinadas en gemelos idénticos, por ejemplo, sugieren un impacto ambiental. Un nuevo estudio, publicado el 15 de julio en la revista Genome Research extiende el análisis al ambiente intrauterino, demostrando que al nacer ya se detectan las diferencias de metilación en el genoma de gemelos idénticos. Sorprendentemente, los patrones de metilación entre algunos gemelos difieren más entre sí que en el caso de individuos no relacionados genéticamente, lo que sugiere un papel del azar en el desarrollo del epigenoma.

«Sabemos que hay diferencias de comportamiento y de aspecto entre gemelos, lo que es probablemente debido a factores epigenéticos», dijo Jeffrey Craig, líder de un estudio junto a Richard Saffery, ambos en la Universidad de Melbourne.

Tadafumi Kato, que estudia las bases moleculares del «trastorno bipolar» en el RIKEN Brain Science Institutede Japón -no involucrado en el estudio-, señaló  en un correo electrónico a The Scientist, que: «a causa de sus genomas idénticos, los gemelos monocigóticos permiten a los científicos identificar diferencias epigenéticas que pueden servir como marcadores de determinadas enfermedades. Pero lo que no era conocido es cuándo surgen las diferencias en los patrones epigenéticos que determinan las diferencias entre los gemelos».

Con el fin de mirar más de cerca las diferencias epigenéticas entre gemelos, Craig y Saffery tomaron muestras de tejido, tras el nacimiento de los niños y a lo largo de varios meses después del nacimiento, para observar los cambios epigenéticos con el tiempo. Compararon grupos de gemelos idénticos y mellizos, un protocolo experimental clásico utilizado para analizar a que se deben las diferencias: afectos del ambiente o efectos genéticos. Luego utilizaron una batería de chips de ADN para examinar comparativamente la metilación del ADN de los pares de gemelos y mellizos en más de 27.000 sitios del genoma humano y en tres tejidos: células mononucleares de sangre de cordón umbilical, placenta y células endoteliales vasculares del cordón umbilical. Los investigadores compararon también patrones de metilación de los neonatos con la de bebés no relacionados.

Craig señala que «aunque los patrones de metilación del ADN tienden a ser más similares para los gemelos idénticos, nos sorprendió que algunos gemelos eran más diferentes entre sí en la distribución de las marcas epigenéticas que en los pares de hermanos genéticamente no idénticos»

Los científicos también encontraron que gemelos idénticos que compartían la misma placenta y en consecuencia entornos similares durante el desarrollo embrionario-fetal, mostraron patrones epigenéticos que diferían más que el de gemelos idénticos que no compartían placenta, pero sí compartían útero. Este hallazgo parece demostrar que «compartir el mismo ambiente intrauterino no contribuye a tener patrones de metilación de ADN más similares», Esteban Ballestar, que estudia la epigenética de enfermedades en la Universidad de Barcelona y no está involucrado en el trabajo, escribió en un correo electrónico a The Scientist que: «Estos resultados más bien sugieren que las diferencias entre los patrones de metilación del ADN en los individuos podrían ser mejor explicados por fenómenos  estocásticos».

Así pues, parece que son los cambios aleatorios en los patrones epigenéticos y la influencia de factores ambientales, más que los factores genéticos, los que determinan las diferencias entre los gemelos idénticos. De hecho, cuando Craig y sus colaboradores examinaron estadísticamente el papel de los genes, los factores ambientales y el azar en su contribución a los patrones de metilación epigenéticos, encontraron ligeras diferencias en entornos intrauterinos compartidos, como el tamaño de la placenta o la posición del cordón umbilical. Los cambios aleatorios contribuyeron más a la variación en los patrones epigenéticos que la secuencia de ADN subyacente. Sin embargo, a medida que los niños crecían sus patrones de metilación no seguían divergiendo, lo que sugiere que las señales ambientales pueden tener menos influencia sobre las modificaciones epigenéticas a lo largo de la vida — un hallazgo que contradice algunos estudios anteriores.

Sabido que el bajo peso al nacer está relacionado con problemas de salud a posteriori, los científicos miraron más de cerca los genes y observaron diferentes patrones de metilación. Encontraron que genes discordantemente metilados en conjuntos de gemelos con diferente peso al nacer, suelen ser genes que codifican las proteínas implicadas en el metabolismo y el crecimiento, lo que según Craig sugiere que estas vías pueden estar influidas por patrones de metilación perjudiciales, desde antes del nacimiento en el desarrollo temprano.

«Todavía es un experimento muy incipiente», señaló Arturas Petronis de la Universidad de Toronto, que no participó en la investigación, quien señaló además que «los 27.000 sitios examinados por los investigadores representan sólo el 0,1 por ciento de los sitios posibles de metilación del genoma. Estudios más completos determinarán hasta que punto estos hallazgos se aplican al genoma completo».

Entretanto, Craig y sus colaboradores esperan descubrir qué diferencias ambientales sutiles dentro del útero pueden determinar esas grandes diferencias epigenéticas en gemelos. La hipótesis de Craig es que la posición del cordón umbilical, que puede regular la proporción del paso de nutrientes de la madre a sus bebés e incluso qué ruta toman, podría desempeñar un papel determinante. Lo más importante, añadió, es que si los científicos pueden identificar marcadores epigenéticos tempranos relacionados con enfermedades, lo que significa que es posible utilizar proactivamente medicamentos epigenéticos, tal como ya se hace en estudios clínicos de cáncer, para «impulsar» a los patrones de metilación en una dirección saludable.

Referencia

L. Gordon, et al., “Neonatal DNA methylation profile in human twins is specified by a complex interplay between intrauterine environmental and genetic factors, subject to tissue-specific influence,” Genome Research, doi: 10.1101/gr.136598.111, 2012.