La reprogramación celular permite indagar las causas genéticas de la esquizofrenia

Por Nicolás Jouve (Caterático de Genética – Miembro de CíViCa).
El grupo de investigación que dirige Fred Gage, del Laboratorio de Genética del Salk Institute for Biological Studies, en La Jolla (California), ha utilizado la tecnología de la reprogramación celular para inducir la producción de células madre pluripotentes (iPS) a partir de fibroblastos de pacientes aquejados de esquizofrenia (SCZD) y a partir de ellas obtener neuronas. El trabajo ha sido publicado recientemente en Nature [1].

El método utilizado es el de la reprogramación celular, desarrollado por los investigadores japoneses Kazutoshi Takahashi y Shinya Yamanaka [2], del Departamento de Células Madre de la Universidad de Kyoto, que demostraron satisfactoriamente la posibilidad de inducir el paso de fibroblastos embrionarios o de adulto de ratón hacia células madre pluripotentes mediante una modificación genética por inserción en su genoma de cuatro factores genéticos: Oct3/4, Sox2, c-Myc y Klf4.

La idea del trabajo de Fred Gage y su equipo ha sido la de utilizar este método para conseguir células neuronales a partir de los fibroblastos procedentes de enfermos de esquizofrenia, como modelo para investigar a nivel celular las alteraciones moleculares implicadas en esta enfermedad. Utilizaron el mismo proceso con fibroblastos procedentes de personas sanas y después, compararon las neuronas inducidas de los enfermos con las procedentes de los sanos.

Las neuronas inducidas de los esquizofrénicos muestran unos perfiles de expresión genética alterados en muchos componentes del AMP cíclico, también de determinados procesos de señalización intercelular y además mostraban diferencias morfológicas y se conectaban peor entre sí.  En declaraciones de los autores del trabajo publicado en Nature (adjunto), mediante este trabajo se consigue dilucidar qué factores genéticos intervienen en una enfermedad que por su carácter poligénico está influida por factores ambientales. Nadie sabe hasta qué punto los factores ambientales pueden contribuir al desarrollo de la esquizofrenia, pero al fabricar este modelo se ha conseguido excluir esta influencia y analizar las causas genéticas y biológicas.

De este modo se han identificado casi 600 genes cuya actividad estaba mal regulada en las neuronas aisladas de los pacientes esquizofrénicos. Con anterioridad a este trabajo se conocía más de un centenar de genes implicados, pero gracias a este trabajo queda patente que la esquizofrenia tiene una fuerte componente genética poligénica, con independencia de la influencia ambiental.

Se pone así de manifiesto la utilidad del método de reprogramación celular de Yamanaka, para producir células iPS a partir de células diferenciadas, como modelo para investigar las causas moleculares y genéticas de muchas patologías hereditarias. Utilidad que se extiende además al poder ensayar in vitro posibles terapias. Así, en el trabajo de Fred Gage y su equipo se demuestra una mejora de la actividad de varios genes al observarse una mejora de la capacidad de asociación con las células vecinas tras administrar el antipsicótico loxapina. Este fármaco es más efectivo que otros ensayados, tanto en los experimentos de laboratorio como en su administración a los pacientes.