De las células iPS a las STAP. Lo último en «reprogramación» genética y sus aplicaciones biomédicas

Por Nicolás Jouve, Catedrático de Genética, miembro de CíViCa

En 2006 se dio el primer paso de una tecnología que poco a poco ha ido relegando las investigaciones con las llamadas células madre embrionarias, –desde su inicio poco fructíferas en sus aspectos técnicos y muy discutibles por la necesidad de destruir los embriones de que provenían-. En dicho año surgió la tecnología de la reprogramación genética, consistente en la transformación de células somáticas (piel, fibroblastos, etc.) en células capaces de dirigirse hacia otras especialidades (músculares, nerviosas, etc.).  Estas «células madre pluripotentes inducidas» (iPS), han abierto un nuevo camino hacia la curación de enfermedades degenerativas (Parkinson, Alzheimer, diabetes, infarto de miocardo, etc.) y por ello los Dres.  John Gurdon y Shinja Yamanaka recibieron el premio Nobel de Medicina en el 2012.

Se trata de una tecnología en la que no se utilizan embriones, sino células somáticas procedentes del mismo paciente, por lo que no plantean ni problemas éticos ni tampoco de rechazo inmunológico, un inconveniente que sí se presentaba con las células procedentes de los embriones. Las células de la piel u otros tejidos somáticos, cultivadas en el laboratorio y reprogramadas genéticamente dan lugar a células semejantes a las embrionarias, mostrando capacidad de diferenciarse hacia varios tipos de tejidos. De ahí la denominación de «pluripotentes» (iPS = induced Pluripotent Stem). En 2008 la revista Science calificó la «reprogramación celular» como el descubrimiento científico del año por la utilidad que pueden tener en la investigación y por su utilización dentro del campo de la medicina reparadora.

El 27 de Febrero de 2014, Shinya Yamanaka ha publicado en la Web del CIRA (Center por iPS Cell Research and Application) un análisis del momento actual y perspectivas de aplicaciones médicas de la tecnología de la reprogramación genética. Desde su primera demostración en 2006, muchos investigadores mostraron su interés por esta nueva tecnología, lo que ha determinado avanzar en la tecnología en los múltiples estudios realizados desde entonces, tanto por el equipo del propio Yamanaka como por otros científicos en todo el mundo (enlace).

En su análisis, el Dr. Yamanaka narra cómo desde los comienzos de esta tecnología se fueron eliminando los factores de riesgo con los que tropezaron los primeros ensayos con iPS. Se suprimió el gen c-Myc, un potencial oncogén, que se usó en principio entre los cuatro que se utilizaron para inducir la pluripotencia. También se sustituyó el uso de los retrovirus, que eran los vectores que servían para canalizar los genes inductores al interior de las células. Los retrovirus se vio que podían ser la causa de la formación de los tumores que surgieron en los primeros ensayos. Pronto se vio que era posible sustituir el gen c-Myc, por otros factores más seguros, y los retrovirus, por anillos de ADN (plásmidos), que no se integran en el genoma de la célula anfitriona y por lo tanto no alteran la información de los genes próximos a las zonas en que se inserta el genoma del retrovirus al de las células receptoras.

Comenta también Yamanaka las nuevas expectativas que se han despertado a partir de la publicación en Nature de unas recientes investigaciones desarrolladas en el Centro RIKEN para la Biología del Desarrollo en Kobe (Japón), que pueden haber dado el pistoletazo de salida para una nueva era en la biología de las células madre. Se trata de la conversión de células somáticas adultas en células pluripotentes, pero, a diferencia de lo que se hace con las células iPS, sin modificarlas genéticamente. Esta investigación, dirigida por Haruko Obokata partió del descubrimiento de que cuando se somete a un estrés a las células blancas de la sangre, por ejemplo depositándolas en un medio ácido o poniéndolas en un ambiente con poco oxígeno hasta llevarlas al borde de la muerte, las células obtenidas, que se han denominado STAP (Stimulus-triggered acquisition of pluripotency), tienen la particularidad de perder su identidad como células de la sangre para invertir su camino hacia un estado equivalente a las células madre embrionarias (Obokata et al. 2014). El descubrimiento podría revolucionar la medicina proporcionando un método sencillo y rápido para reparar los tejidos finos degradados o dañados –caso de una enfermedad cardíaca, ceguera, quemaduras de la piel, etc.-, partiendo de células procedentes de tejidos y órganos del propio paciente y dejando atrás los intentos fallidos de utilización de las células embrionarias.

Sigue Yamanaka en su análisis indicando el gran avance dado en la dirección de aumentar la eficacia de la reprogramación. Explica que cuando el mismo empezó sus investigaciones en ratones, en 2006, solo un 0,1 por ciento o menos de los fibroblastos se convertían en células IPS después de la introducción de los factores de reprogramación. Señala como, ya en 2009, su equipo logró aumentar la eficacia hasta un 20 % (Hong et al., 2009), para terminar con el espectacular resultado del 100 % de paso a pluripotentes de las células de ratón reprogramadas con una modificación realizada por un grupo de investigación israelí (Rais et al. 2013).

Analiza igualmente el futuro de las células STAP, que si bien en principio son pluripotentes pero no proliferativas (como ocurrió al principio con las células iPS) cuando se cultivan en un medio especial se pueden convertir en células proliferativas, equivalentes a las embrionarias.

Termina su análisis el Dr. Yamanaka hablando sobre la alta reproducibilidad de la tecnología de la reprogramación y obtención de las células iPS. Se pueden generar células humanas iPS desde virtualmente cualquier individuo, sin importar su edad o condición de la salud, y añade algo muy interesante. Las células iPS, y ahora las STAP, pueden aprovechar toda la tecnología que había sido inicialmente desarrollada a partir de las células embrionarias, tal como los medio de cultivo y los protocolos in vitro para la diferenciación en distintas especialidades celulares. Esta compatibilidad ha permitido el rápido traslado de investigadores que habían trabajado con células embrionarias a las células del IPS, al poco de divulgarse esta nueva tecnología en 2007 (Takahashi et al., 2007). La mejor prueba de ello lo ofrecen los datos del registro mundial de ensayos clínicos, que puede consultarse en http://www.clinicaltrials.gov/, y que en enero de 2014 muestra 4.754 ensayos clínicos con células madre adultas, por solo 29 con células embrionarias, y 135 ensayos con la nueva tecnología de la «reprogramación celular».

Concluye Yamanaka su análisis apostando por el futuro de las células STAP que contribuirán a aclarar el proceso de la reprogramación genética y que podrían dar lugar en el futuro a nuevas terapias, tales como nuevos modos de reparar o de regenerar órganos dentro del cuerpo.

Una nueva tecnología cada vez más eficaz y prometedora, y lo que también es muy importante, respetuosa con la vida humana al haber sustituido la utilización de los embriones por muestras de tejidos somaticos.

Referencias

Hong, H., Takahashi, K., Ichisaka, T., Aoi, T., Kanagawa, O., Nakagawa, M., Okita, K., and Yamanaka, S. (2009). Suppression of induced pluripotent stem cell generation by the p53-p21 pathway. Nature 460, 1132-1135.

Obokata, H. et al., (2014) “Stimulus-triggered fate conversion of somatic cells into pluripotency,” Nature, 505:641-47, 2014; Obokata H. et al, “Bidirectional developmental potential in reprogrammed cells with acquired pluripotency”. Nature, 505:676-80,

 Takahashi, K., Yamanaka, S. (2006) «Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors», enCell 126 (2006), pp. 1-14.

Takahashi, K.,Tanabe, K,Yamanaka, S., Ohnuki, M., Narita, M., Ichisaka, T., Tomoda, K. (2007) «Induction of Pluripotent Stem Cells from Adult Human Fibroblasts by Defined Factors» Cell. 30;131(5), pp. 861-872.