Células sanguíneas cultivadas en el Laboratorio

Por Nicolás Jouve, Catedrático Emérito de Genética. Presidente de CiViCa

Se acaban de publicar en Nature (17 de Mayo) unos trabajos de dos equipos de científicos de una gran trascendencia para el futuro tratamiento de enfermedades sanguíneas. Lo que se consigue en estas investigaciones es la identificación de unos factores de transcripción (reguladores de la expresión genética) y también factores ambientales que permiten reprogramar células humanas y de ratón para convertirlas en células troncales (células madre) progenitoras del sistema hematopoyético, a su vez generadoras de las células sanguíneas. En ambos trabajos, las células generadas producen exitosamente células sanguíneas tras ser implantadas en la médula ósea de ratones de laboratorio.

Antes de explicar los avances de estos trabajos conviene recordar que durante el desarrollo embrionario y también en la base de determinados tejidos a lo largo de la vida, hay unas células que están indiferenciadas pero que tienen la capacidad de generar células especializadas, propias del tejido que se haya de formar cuando llegue el momento adecuado y en el lugar apropiado del organismo en desarrollo. Estas células troncales (madre) se denominan «pluripotentes»  precisamente por poseer esa capacidad de dar lugar a células descendientes de uno u otro tipo de especialidad celular, lo que se debe a la expresión de genes específicos para el tipo de célula que se vaya a formar. Lo que determina el paso de célula madre pluripotente a célula especializada de una determinada función o de un tipo de tejido, es la actividad de determinados genes (mientras otros permanecen silenciados) bajo el estímulo de unos «factores de transcripción». Es decir hay unos activadores de la expresión génica, que normalmente son el producto (proteínas) de la actividad de otros genes, que cuando están presentes en una célula pluripotente, hace que sus descendientes se dirijan hacia un tipo determinado de especialidad celular. De este modo, el desarrollo de un organismo pluricelular es el producto de un crecimiento en número de células acompañado de una cascada continua de actividades de unos genes en unas células y otros en otras, lo que explica la diferenciación paulatina de los distintos tipos de tejidos y órganos que poco a poco y de forma regular van aflorando y hacen el milagro de pasar de forma ordenada del cigoto unicelular a un organismo con toda la complejidad de sus múltiples partes funcionales, sin perder su unidad orgánica.

En el primero de los trabajos publicados,  el Dr. George Q. Daley y su equipo del Hospital infantil de Boston y de la Facultad de Medicina de Harvard, han probado múltiples factores de transcripción químicos para reprogramar células adultas de la piel y fibroblastos para convertirlas en células madre pluripotentes equivalentes a las células embrionarias hemogénicas, del llamado endotelio hemogénico, o sea células que se comportan como las que en el embrión en crecimiento generarían el tejido sanguíneo. Este proceso se hace utilizando la tecnología de la «reprogramación celular», desarrollada hace 10 años por Yamanaka (Premio Nobel de Medicina de 2012). El equipo probó hasta 26 factores reguladores o factores de expresión génica y encontraron 7 factores, ERG, HOXA5, HOXA9, HOXA10, LCOR, RUNX1 y SPI1, que inducen el paso de las células pluripotentes hacia células de endotelio hemogénico, que finalmente darán lugar a células madre del sistema hematopoyético. Tras inducir en el laboratorio, por cultivo in vitro, la transformación de las células adultas en células pluripotentes hematopoyéticas (iPSc hematopoyéticas), estas células se trasplantaron a la médula osea de ratores adultos de experimentación Pasadas unas semanas tras el trasplante, algunos de los animales desarrollaron en su médula precursores de las células rojas y blancas de la sangre, además de plaquetas y otras células. En la propia publicación los investigadores advierten que hay que seguir investigando para salvar el salto molecular y funcional y conseguir que estas células engarcen bien en la médula a fin de potenciar su capacidad hematopoyética.  También destacan la importancia de esta investigación como modelo para avanzar en el tratamiento de las enfermedades hematopoyéticas en ratones humanizados y como estrategias terapéuticas en patologías genéticas de la sangre, como linfomas, leucemias, talasemia, etc.

En el segundo estudio, Shahin Rafii de Weill Cornell Medicine de New York, y sus colaboradores han logrado por el mismo procedimiento la reprogramación de células endoteliales de ratón adulto hacia células de los vasos sanguíneos, utilizando otra serie de factores de transcripción, de regulación génica, que activan los genes Fosb, Gfi1, Runx1 y Spi1. Hicieron crecer las células en un ambiente vascular, una especie de lecho de células circundantes que proporcionaron las señales para inducir la reprogramación de las células endoteliales. En este estudio se pone de manifiesto la importancia del entorno vascular para la reprogramación hacia las células hematopoyéticas.

El Dr. Rafii, en una entrevista a The Scientist comparó la relación entre las células y su entorno ambiental con la relación entre un bebé y su madre durante el embarazo: “La madre proporciona los alimentos para el bebé y lo sustenta. Sin la madre, el bebé no progresaría… Es igual para estas células.”

En ambos estudios, se ha tenido en cuenta que algunos de los factores de transcripción utilizados están asociados a la leucemia. Sin embargo, Rafii y sus colaboradores supervisaron las células después de que fueran implantadas en ratones y no encontraron ninguna evidencia de leucemia después de 20 semanas. No obstante, hace falta seguir investigando sobre este riesgo.

Los resultados, han sido confirmados por otros laboratorios, elevando las posibilidades de llevar la investigación desde el laboratorio a la clínica.

Referencias y enlaces

R. Sugimura et al., “Haematopoietic stem and progenitor cells from human pluripotent stem cells,” Nature, doi:10.1038/nature22370, 2017.

R. Lis et al. Conversion of adult endothelium to immunocompetent haematopoietic stem cells. Nature, doi:10.1038/nature22326, 2017.