Detalles sobre la fabricación y suministro de las vacunas de ARNm contra la COVID-19

Extracto del artículo publicado el 25 de marzo en Nature “What it will take to vaccinate the world against COVID-19”, que describe los desafíos: desde la liberación del poder de las vacunas de ARNm hasta la batalla por el alivio temporal de la propiedad intelectual.

En pocos meses, las empresas farmacéuticas han producido cientos de millones de dosis de la vacuna COVID-19. Pero el mundo necesita miles de millones, y lo más rápido posible. Las empresas dicen que podrían hacer suficientes vacunas para inmunizar a la mayoría de la población mundial a finales de 2021. Pero esto no tiene en cuenta los retrasos políticos en la distribución, como los países que imponen controles de exportación, o que la abrumadora mayoría de las dosis se dirigen a los países más ricos. Esta situación está alimentando una campaña para renunciar temporalmente a los derechos de propiedad intelectual para que los fabricantes de los países más pobres puedan hacer las vacunas más rápidamente ellos mismos.

¿Cuántas vacunas puede hacer el mundo este año?

La industria farmacéutica, en común con muchos sectores industriales, no revela su capacidad de producción, dice Rasmus Bech Hansen, director ejecutivo de Airfinity, una empresa de análisis con sede en Londres que recopila datos sobre la industria. Pero es probable que el crecimiento de las vacunas sea «exponencial» en los próximos meses, …

A principios de marzo se habían producido unos 413 millones de dosis de vacunas COVID-19, según datos de Airfinity. La compañía proyecta que esto se elevará a 9.500 millones de dosis a finales de 2021. Una cifra más grande fue publicada la semana pasada en un análisis del Global Health Innovation Center de la Universidad duke en Durham, Carolina del Norte. Los investigadores del centro agregaron previsiones anunciadas públicamente por los fabricantes de vacunas, que suman alrededor de 12.000 millones de dosis para finales de año.

La producción de vacunas puede requerir más de 200 componentes individuales, que a menudo se fabrican en diferentes países. Estos incluyen viales de vidrio, filtros, resina, tubos y bolsas desechables.  Martin Friede, jefe de desarrollo de vacunas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en Ginebra, Suiza, confía más en que se pueda evitar al menos un posible cuello de botella: el proceso de llenado de viales con la sustancia vacunal (conocida como «relleno y acabado»). Muchas empresas que fabrican medicamentos inyectables pueden ayudar con el llenado de viales.

¿No pueden las empresas trabajar juntas para que las vacunas sean más rápidas?

Ya lo son. Las empresas que normalmente estarían compitiendo están trabajando juntas a ritmo. En un empate, Merck, con sede en Kenilworth, Nueva Jersey, está fabricando vacunas para su rival Johnson & Johnson en New Brunswick, Nueva Jersey. En otro, GSK y Novartis, con sede en Londres, en Basilea, Suiza, están fabricando 100 millones y 250 millones de dosis, respectivamente, de una vacuna para Curevac, con sede en Tubinga, Alemania. Tal grado de colaboración entre corporaciones multinacionales no tiene precedentes. Además, hay muchas ofertas de relleno y acabado. Por ejemplo, Sanofi, con sede en París, tiene un contrato con BioNTech de Maguncia en Alemania para hacer la fabricación en etapa tardía de 125 millones de dosis de la vacuna desarrollada por BioNTech con Pfizer de la ciudad de Nueva York. Sanofi también tiene un contrato para llenar y empacar millones de dosis de esta vacuna.

Pero los mayores acuerdos de fabricación han sido negociados por AstraZeneca, con sede en Cambridge, Reino Unido, para la vacuna que desarrolló con la Universidad de Oxford, Reino Unido. La compañía ha contratado capacidad de fabricación de 2.900 millones de dosis de vacunas a 25 empresas de 15 países. Su mayor acuerdo de asociación es con el Instituto Serum de la India en Pune, que acordó en junio de 2020 producir mil millones de dosis de la vacuna AstraZeneca. Serum Institute, el mayor fabricante mundial de componentes de vacunas, también acordó en agosto pasado hacer al menos mil millones de dosis de una vacuna desarrollada por Novavax en Gaithersburg, Maryland. Los fabricantes que están inscritos para fabricar vacunas también incluyen aspen pharmaceuticals de Sudáfrica en Durban, que formulará, además de llenar y terminar, la vacuna de Johnson &Johnson.

¿Por qué el mundo no está haciendo más vacunas?

Hay tres tipos principales de vacuna COVID-19: vector viral; virus entero; y ARN mensajero (ARNm). Las vacunas contra el ARNm están hechas de hebras de material genético que codifican para una proteína en el virus que provoca una respuesta inmune. A principios de marzo se habían producido alrededor de 179 millones de dosis, lo que representa el 43% del total. Por el contrario, el 35% de las vacunas eran con virus enteros y el 22% con vectores virales, según datos de Airfinity.

¿Podrían otras empresas lanzarse a fabricar más? Hacer vacunas de ARNm tiene una simplicidad al respecto, pero escalar es complicado, debido a que nunca se ha hecho antes, la novedad del proceso significa que hay una escasez de personal capacitado.

Pero el cuello de botella clave en la fabricación de vacunas de ARNm es la escasez mundial de componentes esenciales, especialmente nucleótidos, enzimas y lípidos. Esto se debe a que relativamente pocas empresas fabrican estos productos, y no en cantidades suficientes para el suministro mundial. Además, estas empresas están demostrando ser lentas en licenciar su fabricación para que otras puedan hacerlo. Por ejemplo, cada hebra de ARN requiere una «tapa» que impida que el cuerpo humano la rechace como material extraño. Es el componente más caro. Del mismo modo, un pequeño número de empresas poseen los derechos de propiedad intelectual de una de las cuatro nanopartículas lipídicas que forman la cápsuka alrededor del ARN. Dicho esto, los fabricantes de piezas de componentes están expandiendo su producción.

Al principio de la pandemia, hubo una rápida inversión en investigación y desarrollo de vacunas, pero se prestó menos atención a la ampliación de los componentes,. La investigación de Weissman sentó las bases para las vacunas de ARNm desarrolladas tanto por Pfizer-BioNTech como por Moderna, con sede en Cambridge, Massachusetts1. «En febrero de 2020, Pfizer y Moderna ya estaban pensando en cómo hacer más.

¿En qué medida la protección de la propiedad intelectual está ralentizando el acceso a las vacunas COVID-19?

Se requieren unos 11.000 millones de dosis para vacunar al 70% de la población mundial, suponiendo que se administre dos dosis por persona. Esta es la proporción que podría ser necesaria para alcanzar la inmunidad a nivel de población, o rebaño. Según investigadores del Centro Global de Innovación en Salud de Duke, los países de ingresos medios altos y altos, que representan una quinta parte de la población mundial, han comprado alrededor de 6.000 millones de dosis; pero los países de ingresos bajos y medianos bajos, que representan cuatro quintas partes de la población, sólo han obtenido alrededor de 2.600 millones. Esto incluye 1.100 millones de dosis para COVAX, un esquema en el que los financiadores internacionales se han comprometido a vacunar a una quinta parte de la población mundial. Con esta medida, dicen los investigadores, las personas de los grupos de menores ingresos podrían tardar dos o más años en vacunarse.

¿Qué otros tipos de transferencia de tecnología podrían acelerar la producción de vacunas?

La OMS aboga por lo que llama «transferencia coordinada de tecnología», en la que las universidades y los fabricantes conceden licencias de sus vacunas a otras empresas a través de un mecanismo mundial coordinado por la OMS, que también facilitaría la formación del personal de las empresas beneficiarias y coordinaría las inversiones en infraestructura. Dice que este enfoque es más coherente y transparente que los acuerdos únicos de transferencia de tecnología, como el de AstraZeneca y el Instituto Serum.

ARN MENSAJERO: La ciencia de la velocidad mensajero

Las vacunas de  ARNm se están utilizando por primera vez en esta pandemia. Según Zoltán Kis, ingeniero químico del Future Vaccine Manufacturing Hub del Imperial College de Londres, hay en general tres razones por las que las vacunas de ARBm son más fáciles de fabricar que las vacunas convencionales: la tecnología no requiere células vivas; hay menos sustancias en la mezcla; y el proceso requiere volúmenes más pequeños que la fabricación de vacunas convencionales. De principio a fin, puede tomar dos días hacer un lote en un reactor de 30 litros (actualmente se cree que es el más grande factible), aunque el control de calidad podría aumentar el tiempo necesario. El ejercicio comienza con un proceso de dos horas para hacer una larga cadena de ARN. Esto requiere una plantilla de ADN, cuatro nucleótidos diferentes y una enzima para unir los nucleótidos en el orden correcto.

Una vez hecho esto, se añade otra enzima para degradar la plantilla de ADN, que toma unos 15 minutos. La purificación es la siguiente, una vez más, relativamente fácil, porque el ARNm es la molécula más grande de la mezcla, y no hay células vivas ni desechos celulares que eliminar.

La siguiente etapa es estabilizar el ARN encapsulando en nanopartículas lipídicas. Al transmitir el ARN y las nanopartículas juntas, estos últimos se autoensamblan alrededor del primero, en un proceso que toma alrededor de un día. A continuación, los viales de vidrio se rellenan con la sustancia vacunal.

Una línea de llenado puede llenar alrededor de 400 viales por minuto, y puede operar alrededor del 60% del tiempo anualmente. El 40% restante del tiempo es necesario para preparar una línea para el llenado futuro. Una línea de llenado podría llenar 126 millones de viales al año.

El desafío técnico radica principalmente en evitar que el ARN notoriamente frágil se degrade. Incluso una vez que está protegido dentro de las burbujas lipídicas, se necesitan temperaturas muy bajas para mantenerlo intacto.

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-00727-3

References

Pardi, N. et al. Nature Commun. 8, 14630 (2017).