Desafíos para inferir la gravedad intrínseca de la variante de Omicron de SARS-COV-2.

Nota previa: Por su interés en relación con la infección de la Covid19 por la variante Omicron, entresacamos algunos detalles del  artículo de los Dres. Roby P. Bhattacharyya, y William P. Hanage, publicado en The New England Journal of Medicine el 2 de febrero de 2022. El artículo original y completo puede leerse en este enlace.

La rápida difusión de Omicron en toda Sudáfrica ha resultado en menos hospitalizaciones y muertes por caso documentadas de lo que se vieron durante las ondas anteriores de COVID-19, una observación que muhos desean atribuir a una tendencia intrínseca de esta variante para causar menos enfermedad severa. Sin embargo, aún más que para las variantes anteriores, se justifica la precaución cuando se trata de hacer inferencias sobre los rasgos intrínsecos de Omicron, en particular su severidad, sobre la base de las observaciones a nivel de la población.

Un factor importante que debe guiar la interpretación de la gravedad a nivel de la población de Omicron es el nivel de inmunidad en las poblaciones afectadas. Después de tres ondas anteriores, dominadas por las variantes D614G, Beta, y luego Delta, a mediados de noviembre de 2021, Sudáfrica informó el recuento de casos diarios más bajo desde los primeros días de la pandemia. Esto se atribuiría a la inmunidad adquirida durante las ondas anteriores (especialmente la onda de la variante delta) y un programa de vacunación que comenzó a aumentar a mediados de 2021, que priorizó a las personas mayores. Por lo tanto, Omicron llegó a una población sudafricana que tenía una mayor inmunidad que cualquier variante anterior de SARS-COV-2 se había encontrado, especialmente entre las personas que habrían estado en mayor riesgo de resultados severos. También se ha demostrado que Omicron es mucho mejor que las variantes anteriores en la infección de personas que tienen cierto grado de inmunidad preexistente (consulte el apéndice complementario , disponible en nejm.org).

<– Diagrama: Inferir las tasas de fatalidad de la infección para las variantes del Delta y Omicron de SARS-COV-2.

[…] La tasa de mortalidad de casos (CFR) es una medida importante de la gravedad de una infección, pero es importante distinguir entre el CFR y la tasa de fatalidad de la infección (IFR), particularmente porque es más probable que se registren infecciones más graves. El aumento de la inmunidad de la población complica las comparaciones entre la gravedad a nivel de la población de Omicron, ya sea medida por CFR o IFR, y la de las variantes anteriores (ver diagrama), ya que se espera que las personas con inmunidad preexistente tengan resultados menos severos de la infección posterior.

Además, la probabilidad de una persona con inmunidad preexistente a desarrollar una infección productiva, y las características clínicas de esa infección, son probablemente una función de las propiedades virales y del huésped. Cuando tales infecciones son causadas por variantes con menor capacidad de evasión inmunitaria intrínseca, como delta, se espera que la población con inmunidad preexistente que se infecta incluya una parte desproporcionada de personas con respuestas inmunitarias menos eficaces, ya sea por defectos inmunológicos, una menor respuesta robusta a la vacunación o a una infección anterior, o la disminución de una respuesta inmunitaria previamente protectora. Algunas personas con una protección menos robusta contra la infección también pueden tener un riesgo más alto que el promedio de los resultados deficientes de estas infecciones, por ejemplo, debido a la inmunosenescencia en las poblaciones de los mayores. Por el contrario, si la capacidad de evasión de la variante se impulsa principalmente por sus propias propiedades, incluida una proteína de la espícula divergente, se pueden infectar más personas con respuestas inmunes robustas, y sus infecciones pueden tener consecuencias menos graves. Cada uno de estos factores tendería a impulsar el CFR, tal vez incluido el CFR para infecciones innovadoras, a una tasa inferior a la que para variantes anteriores, incluso si Omicron tiene la misma propensión intrínseca para causar una enfermedad grave.

[…] Al comparar hospitalizaciones o muertes causadas por variantes con diferente transmisibilidad, también es esencial tener en cuenta el tiempo de retraso entre la infección y los resultados graves. Incluso si dos variantes tienen el mismo tiempo de retraso, una comparación que no tenga en cuenta este retraso inflará artificialmente la gravedad aparente de la variante menos transmisible, ya que el número total de casos acumulados de la variante más transmisible será mayor durante este período. aumentando así el denominador del total de casos.

Varios estudios epidemiológicos han comparado la gravedad de los casos tempranos de omicron con infecciones causadas por variantes previas, especialmente delta. La mayoría de estos estudios han intentado ajustar las diferencias clave en las poblaciones infectadas que afectan la gravedad de la enfermedad, en particular la edad y el grado de inmunidad preexistente debido a la vacunación o infección previa.

Mientras que las estimaciones brutas que incorporan todos los casos informados sugieren que omicron es mucho menos grave que delta en promedio, la gravedad relativa estimada de omicron es mayor en los análisis que tienen en cuenta el estado de vacunación y la infección previa documentada. Este hallazgo está de acuerdo con la probabilidad de que una parte de la reducción observada en la gravedad se deba a la mayor capacidad de omicron para infectar a personas con inmunidad preexistente, lo que protege un poco contra enfermedades graves. Solo dos estudios han intentado modelar los efectos de infecciones previas no documentadas para estimar la gravedad intrínseca de omicron en relación con delta. Aunque estos estudios se realizaron en lugares con tasas de detección de casos muy diferentes, después de corregir la falta de detección, cada estudio estimó que omicron tiene un 75 % más de probabilidades que delta de causar hospitalización en una persona no vacunada sin antecedentes de infección por SARS-CoV-2 . Esta diferencia significativa pero bastante pequeña implica que el omicron, el alfa y el SARS-CoV-2 de tipo salvaje tienen una gravedad intrínseca similar.

Estas estimaciones de gravedad intrínseca son fundamentales para anticipar los efectos de omicron en sociedades con varios niveles y distribuciones de inmunidad de la población, que estarán influenciados por el tipo de vacunas utilizadas, la proporción de personas inmunizadas y la tasa de inmunidad preexistente debido a una infección previa. La extrapolación de los efectos a nivel de población de un entorno a otro requiere extrema precaución: las personas no inmunes (incluidas las personas inmunodeprimidas) no se salvarían de una variante cuya IFR más baja se debe principalmente a su capacidad para infectar a personas que tienen inmunidad preexistente. Por el contrario, la capacidad de evasión inmunológica de omicron le ha permitido infectar a muchas personas que no se habrían infectado con variantes anteriores, lo que impulsó su rápida propagación y le permitió infectar más rápidamente a personas no inmunes, compensando así lo que parece ser unz severidad intrínseca moderadamente más baja y exacerbando el hacinamiento de los sistemas hospitalarios y las demandas de los cuidadores.

Los virus no evolucionan inevitablemente para ser menos virulentos; la evolución simplemente selecciona aquellos que sobresalen en la multiplicación. En el caso de Covid-19, en el que la gran mayoría de la transmisión ocurre antes de que la enfermedad se vuelva grave, es posible que la reducción de la gravedad no se seleccione directamente para nada. […] La onda de la variante omicron es mejor que la alternativa, gran parte de la diferencia observada se relaciona con una mayor inmunidad entre las personas infectadas. Se requerirá más tiempo y comparaciones cuidadosas que controlen la edad, la inmunidad preexistente, el sesgo de detección, el tiempo de retraso, la capacidad del hospital y otros factores para determinar la virulencia intrínseca de omicron.

Dado el notable ritmo al que se ha propagado omicron, sus efectos sociales probablemente serán sustanciales, particularmente si se considera una gravedad intrínseca que es más alta de lo que podrían sugerir las comparaciones crudas. Nuestra intuición colectiva con respecto a cómo un CFR o IFR a nivel de población se relaciona con la gravedad intrínseca de una variante debe recalibrarse con el tiempo a medida que se acumula la inmunidad, especialmente con una variante con las capacidades de evasión inmune de omicron.