Cambios epigenéticos inducidos en el genoma de las neuronas del cerebro y su relación con el autismo

Unos investigadores detectan alteraciones inducidas por el aprendizaje en la cromatina de células de cerebro del ratón, y encuentran que muchas afectan a genes asociados al autismo.

Por Ruth Williams. Publicado en The Scientist el 17 de Enero de 2018 (traducido para CiViCa por N. Jouve). [Foto ISTOCK, SELVANEGRA]

Una nueva estrategia bioinformática llamada DEScan ha permitido a unos investigadores identificar las regiones genómicas que experimentan cambios en accesibilidad de la cromatina en respuesta al aprendizaje, según un informe publicado en  Science Signaling el 16 de enero. El examen de neuronas del hipocampo de ratones antes y después de provocar un temor, revelan cambios importantes en la conformación de la cromatina, principalmente hacia una estructura más abierta.

Según David Sweatt, farmacólogo de la Univeridad Vanderbilt no implicado en el trabajo, “Se trata de una investigación fascinante sobre la base epigenética de la plasticidad del sistema nervioso en adultos… El estudio es excepcionalmente comprensivo y utiliza técnicas muy finas para interrogar al genoma entero y para localizar sitios de plasticidad genética en la formación de la memoria.”

El análisis de cómo los mecanismos epigenéticos dentro de las células de cerebro están relacionados con el aprendizaje y la memoria es un tema del gran interés para muchos investigadores, incluyendo a Lucia Peixoto de la universidad del estado de Washington. Pero las búsquedas epigenéticas de Peixoto también tienen una motivación médica: “Cerca del 50 % de la gente con ASD (Desorden del Espectro del Autismo) tienen discapacidad para el aprendizaje. . . lo que nos indica que debe haber una gran relación entre los mecanismos del aprendizaje y la memoria y las formas más severas del autismo.”  Por lo tanto, los cambios inducidos en la cromatina por el aprendizaje pueden ayudar a la búsqueda de las regiones genéticas implicadas en esta condición.

Los estudios genéticos relacionados con el desorden del ASD se han limitado hasta ahora a la porción del genoma codificante de proteínas (2% del ADN implicado en los exones de los genes, el llamado “exoma”).  De acuerdo con Peixoto. “Es necesario mirar fuera del exoma y las regiones reguladoras de la actividad de los genes, en los puntos de cambios epigenéticos en la cromatina, constituyen un buen lugar para comenzar”.

En el hipocampo se asienta el centro del aprendizaje y de la memoria en el cerebro. Peixoto y los colegas tomaron muestras de esta región en ratones que habían experimentado miedo, así como animales control, y llevaron a cabo un estudio de la estructura de la cromatina.

La secuenciación del ADN de estas muestras fue sometida a una evaluación por  DEScan, un marco estadístico para determinar el enriquecimiento diferenciado de las regiones abiertas y compactas de la cromatina entre los animales condicionados por el miedo y los controles. De las 2.365 regiones que exhibieron cambios en accesibilidad después del factor que condicionaba miedo, sólo 25 llegaron a ser más compactos mientras que 2.340 resultaron más accesibles.

Según Peixoto “Esto era una sorpresa, pero concuerda realmente con lo que habían sugerido otros investigadores para la actividad neuronal,” que es que la activación de las neuronas del hipocampo puede inducir estructuras abiertas de la cromatina.

Según declaraciones de Hongjun Song, neurólogo celular y biólogo del desarrollo de la universidad de Pennsylvania para The Scientist, “Los resultados refuerzan la visión de que el sistema nervioso maduro exhibe una plasticidad significativa, y que hay cambios en el epigenoma regulados dinámicamente en respuesta al aprendizaje”.

La estructura abierta de la cromatina se asocia generalmente a más actividad transcripcional, pero el equipo de Peixoto encontró solo un ligero acoplamiento entre los lugares alterados por el aprendizaje y diferencias de la expresión génica inducidas por el aprendizaje. Sin embargo, los investigadores encontraron un acoplamiento mucho más fuerte, a la producción de transcripciones alternativos inducidos por el aprendizaje,-tránscritos no estándar- de las transcripciones- en ciertos genes. En relación y coherencia con esto, los investigadores demostraron que un número desproporcionado de los lugares alterados por el aprendizaje solapaban con regiones alternativas del promotor de los genes, dando lugar a una transcripción alternativa. Esto sugiere que los cambios en la conformación de la cromatina durante el aprendizaje podrían conducir a la expresión de genes alternativos y por tanto a proteínas variables, o ARN no codificante.

Quizás lo más llamativo del trabajo sea el hallazgo de  un enriquecimiento de más de un triple de los genes implicados en el  riesgo de ASD en el conjunto de los loci alterados por el aprendizaje, lo cual apoya la hipótesis original de los investigadores de la relación entre los lugares asociados al aparendizaje y los responsables del ASD.

Hasta ahora, se desconocía cómo experimentan cambios en la cromatina inducidos por el aprendizaje las regiones del genoma- Pero, los resultados de este trabajo permiten pensar e que una regulación epigenética aberrante podría contribuir al ASD.

Referencia

J.N. Koberstein et al., “Learning-dependent chromatin remodeling highlights noncoding regulatory regions linked to autism,” Sci Signal, 11:eaan6500, 2018.