Uso de células troncales embrionarias para tratar graves enfermedades oculares

Por Justo Aznar y Julio Tudela, Observatorio de Bioética, Universidad Católica de Valencia, Miembro de CiViCa

Introducción

El pasado 15 de octubre el periódico El Mundo publicó  un Informe, con destacado relieve editorial, comentando un reciente artículo publicado online en la revista The Lancet. (doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61376.3) en esa misma fecha.

Los hechos

En el artículo de The Lancet se relata cómo, a partir de células troncales embrionarias, se obtienen células de epitelio de retina, que son trasplantados a nueve pacientes con distrofia macular de Stargardt, mayores de 18 años y a otros nueve con degeneración macular asociada a la edad. Los pacientes fueron seguidos durante 22 meses con los pertinentes exámenes oftalmológicos. Los estudios fueron registrados en la página web Clinical Trials.gov, con el número NET0134500, para los enfermos con distrofia de Stargardt, y con el NCT01344993 para las de enfermedad degenerativa macular asociada a la edad.

Se trata de un ensayo clínico de fase 1/2, por lo que su finalidad es evaluar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento, y no los resultados clínicos. No se pudo detectar evidencia de proliferación adversa o rechazo. Los efectos adversos encontrados fueron atribuidos a la cirugía vitreoretinal y a la terapia inmunosupresora. Aunque no se buscaba valorar los efectos clínicos, los autores comentan que se recuperó la visión en diez pacientes (en el ojo tratado), se mantuvo sin cambios en siete y disminuyó en uno. Mientras que los ojos de los  pacientes que no fueron tratados mantuvieron una visión similar a la inicial.

Los autores comentan que ésta es la primera vez que se realiza una experiencia similar, mostrándose segura, con permanencia del implante celular y posible actividad biológica de las células progenitoras trasplantadas, lo que les permite concluir que a partir de células troncales embrionarias se pueden derivar células que podrían ser utilizadas con seguridad en la clínica médica.

Comentarios de El Mundo

Ante estos hechos se comenta en El Mundo que hasta este momento "células pluripotenciales aún no se han utilizado con éxito para tratar ninguna enfermedad humana", lo que puede deberse a la "posibilidad de que lleguen a formar tumores o de que se transdiferencien en tipos de células que no se deseaban obtener.

Sigue comentando El Mundo que "el trabajo liderado por Robert Lanza, director científico de Advanced Cell Technology, no solo ha demostrado la seguridad del uso terapéutico de las células troncales, sino que también ha logrado resultados positivos en el tratamiento de dos enfermedades oculares, que suponen la primera causa de  ceguera en los países desarrollados".

Nos parece excesivamente optimista esta afirmación, por no decir infundada, pues los ensayos de fase 1/2, como ya se ha comentado, no van dirigidos a evaluar resultados clínicos, sino a comprobar la seguridad y tolerabilidad del fármaco o producto utilizado. Pero además, que de 18 pacientes se comprueben efectos beneficiosos en 10, sin efecto de ningún tipo en 7 y negativos en 1, no parece que sea una evidencia médica suficiente, para afirmar lo que se afirma, incluso además, como el propio articulista de El Mundo comenta, el número de enfermos incluidos en el ensayo es "insuficiente para valorar adecuadamente su validez como terapia médica", lo que contrasta con el título del Informe que reza así: "Un trasplante de células madre embrionarias logra regenerar la visión en pacientes con ceguera". Sin duda, es una optimista interpretación de las experiencias. Además el título incluye un error médico grave como es utilizar el supuesto efecto beneficioso a las células troncales embrionarias, cuando, si acaso existió, se debió a las células de epitelio retiniano derivadas de las células troncales embrionarias.

Antecedentes a las experiencias aquí comentadas

1. Primeras experiencias preclínicas con células troncales embrionarias humanas

No podemos desarrollar aquí un exhaustivo examen de este tema, por lo que simplemente vamos a referirnos a algunos de los hechos más destacados relacionados con el mismo.

En 2007, Laflame  y col demostraron por primera vez que se podían derivar cardiomiocitos (células de corazón) a partir de células troncales embrionarias humanas y que con ellas se podía mejorar la función cardiaca de corazones de rata infartados (Nature Biotechnology 25; 1015-1024, 2007), lo que fue un gran estímulo para potenciar las investigaciones en este campo.

A partir de esas experiencias se pusieron en marcha otras muchas que demostraron la posibilidad de derivar células cardiacas de cualquier tipo, principalmente cardiomiocitos y células endoteliales (Cell 151; 221-232, 2012).

En 2008, se comprobó también que a partir de células troncales embrionarias se podrían obtener células de músculo esquelético, y que cuando éstas se transferían a ratones con distrofia muscular se conseguía mejorar la función de los músculos dañados, sin que se produjeran tumores secundarios (Nature Medicine 14; 134-143, 2008). Estas experiencias abrían la puerta a la posibilidad de utilizar este mismo tipo de células en pacientes con distrofias musculares, especialmente la distrofia muscular de Duchenne.

También en el campo neurológico son muchas las experiencias preclínicas realizadas con células troncales embrionarias humanas, como se recoge en PNAS (www.pnas.oeg/cgi/doi/10. 1073/pnas.11084 87108), pero hasta ese momento no se había conseguido una completa integración funcional de las células neuronales producidas. Sin embargo, esto parece que ha sido logrado, según se describe en el referido artículo de PNAS, al demostrar los autores que neuronas derivadas de células troncales embrionarias humanas trasplantadas a ratones son capaces de establecer conexiones sinápticas con las neuronas corticales de los ratones a los que han sido trasplantadas.

Según se publicó el 21 de abril de 2013 en Nature Biotechnology (DOI: 10.1038/nbt.2565) un equipo de la Universidad de Winsconsin-Madison, en Estados Unidos, ha trasplantado a ratones con trastornos de la memoria células troncales embrionarias humanas que tras el trasplante se convirtieron en células nerviosas, lo que favoreció que los ratones enfermos recuperaran la memoria. Es de interés señalar que esta es la primera vez que células embrionarias humanas pueden implantarse en cerebros animales y reparar alteraciones neurológicas.

Otro de los más prometedores avances experimentales en el uso de las células troncales embrionarias es el que se refiere al área oftalmológica. Así, en un trabajo publicado en Nature Biotechnology (31; 741-747, 2013) se demuestra que de células troncales embrionarias murinas se pueden producir bastones retinianos sensibles  a la luz. Pero más importante es que las células producidas se pudieron integrar en retinas de ratones adultos que padecían diversas retinopatías, que tras el trasplante evolucionaron funcionalmente de forma positiva y que las células trasplantadas seguían estando presentes tres semanas después del injerto, e incluso establecían conexiones nerviosas con el circuito retiniano. No cabe duda que estas experiencias podrían contribuir al tratamiento de enfermedades retinianas humanas, especialmente la degeneración macular asociada a la edad, cosa que por otro lado ya se está haciendo.

2. Primeros ensayos clínicos con células troncales embrionarias humanas

El primer ensayo con células troncales embrionarias fue propuesto por la compañía norteamericana Geron. Estaba dirigido al tratamiento de lesiones de médula espinal. También la firma Novocell propuso producir células productoras de insulina a partir de células troncales embrionarias, e igualmente Mytogen, otra firma norteamericana, propuso producir células epiteliales pigmentadas de retina para tratar a pacientes con degeneración macular asociada a la edad (Nature Biotechnology 26, 598-599, 2008). Las tres propuestas fueron denegadas por la FDA norteamericana por no existir a su juico suficientes experiencias previas en animales (Nature Biotechnology 26, 598-599, 2008).

Sin embargo, el 23 de enero de 2009, la propia FDA, a propuesta de Geron, aprobó la realización  del primer ensayo clínico de fase 1 con células troncales embrionarias dirigido a tratar pacientes con lesión de la medula espinal (Nature Biotechnology 2009; 27: 213-214). En el ensayo iban a participar 11 pacientes. El primero fue incluido en octubre de 2009. A mediados de septiembre de 2011 se habían incluido ya 4 pacientes (Boston Article 20-07-2011).

También la firma Advanced Cell Technology propuso un segundo ensayo clínico utilizando células troncales embrionarias para tratar la distrofia macular de Stargard, una enfermedad progresiva que afecta a los jóvenes y que puede llegar a producir ceguera en la edad adulta; así como un tercero para tratar la degeneración macular  asociada a la edad (Nature.com, Spoonful of Medicine. Posted by Elie Dolgin on September 22, 2011).

Por otro lado, la misma firma Advanced Cell Technology propuso el primer ensayo clínico con células troncales embrionarias a realizar fuera de Estados Unidos, en el «Moorfields Eye Hospital» de Londres. En él se pretendía igualmente tratar 12 enfermos con distrofia muscular de Stardgard (Nature.com, Spoonful of Medicine. Posted by Elie Dolgin on September 22, 2011).

Sin embargo, el ensayo propuesto por Geron no dio los resultados esperados, por lo que el 14 de noviembre de 2011 la firma californiana anuncio que lo interrumpía (Nature 479; 272-273, 2011). La razón aducida por Geron para suspender su ensayo fue económica, pues según ellos, en los tres primeros trimestres de 2011 Geron perdió 65 millones de dólares (Nature 479; 272-273, 2011). Pero parece que en el fondo la razón última fue la no obtención de buenos resultados clínicos, pues como ellos mismos comentaron «aunque el tratamiento parece seguro, no han encontrado ninguna mejoría en la función de la médula espinal de los pacientes tratados» (Nature 479; 272-273, 2011). Pero sea de una u otra forma, lo cierto es que se había suspendido el primer ensayo clínico iniciado con células troncales embrionarias.

Aparte de las dificultades éticas que este tipo de experiencias tienen, pues no hay que olvidar que para obtener las células troncales que se trasplantan hay que destruir embriones humanos, existen también dificultades médicas, entre ellas, especialmente la posibilidad de que se puedan desarrollar tumores en los pacientes trasplantados. Esta inquietud ha sido recientemente manifestada por dos destacados expertos del área biomédica, James Thomson y John Gearhart, al afirmar que “existe una gran preocupación entre muchos de nosotros ante la posibilidad de que algunos de los pacientes incluidos en el estudio puedan desarrollar tumores, lo que podría ser un auténtico desastre” (Nature Biotechnology 2009; 27: 213-214).

3. Situación actual de los ensayos clínicos con células troncales embrionarias

Con frecuencia se difunde en determinados medios de comunicación que se están llevando a cabo importantes y numerosos ensayos clínicos con células troncales embrionarias,  lo que no coincide exactamente con la realidad. Para comprobarlo basta acudir a la página web ClinicalTrials.gov en la que se constata que en octubre de 2011 estaban en marcha en el mundo 110.468 ensayos clínicos, en 174 países. De ellos 3601 con células troncales adultas y solamente 11 con células troncales embrionarias. Sin embargo, analizando pormenorizadamente esos datos nosotros hemos podido comprobar  que solamente dos de ellos, los números 9 y 10, estaban utilizando células troncales embrionarias con fines terapéuticos (Revista Clínica Española 212; 403-406, 2012). Volviendo a evaluar estos datos, en octubre de 2013 se comprueba prácticamente lo mismo, pues los ensayos clínicos en marcha en ese momento eran 144.360, en 185 países, los realizados con células troncales adultas 4451 y con células troncales embrionarias 15; pero al igual que en el caso anterior tras realizar una pormenorizada evaluación de dichos ensayos (Acta Bioethica, en prensa) hemos podido constatar que solamente tres de ellos estaban dirigidos a un fin específicamente terapéutico, dos a tratar la degeneración macular asociada a la edad, y un tercero a producir epitelio pigmentado de retina para tratar a pacientes con enfermedad de Stardgard.

Es decir, nos parece que se puede afirmar sin temor a errar que en este momento son solamente tres los ensayos clínicos que utilizan células troncales embrionarias, dos dirigidos al tratamiento de degeneración macular asociada a la edad adulta y un tercero a tratar la enfermedad de Stardgard.

Datos actuales

Los primeros resultados de estos estudios se publicaron en The Lancet (379; 713-720, 2012). Es de señalar, cosa a nuestro juicio inusual en lo que a experimentación clínica se refiere, que únicamente se comunicaron los resultados de dos pacientes, uno con distrofia macular de Stargardt y otro con degeneración macular relacionada con la edad (NCTO1344993),  afirmándose que el paciente de Stargardt mejoró la agudeza visual y que también mejoró el de la degeneración macular asociada a la edad.

Como comentábamos nosotros  en un trabajo anterior (Acta Bioethica, en prensa) ¿No parece que se extraen demasiadas conclusiones a partir de datos de dos enfermos? Somos de la opinión de que en este caso no hay evidencia médica suficiente para afirmar que a partir de células derivadas de células troncales embrionarias, se puede mejorar la visión de dos graves enfermedades oculares, la enfermedad de Stargardt y la degeneración macular asociada a la edad.

Ahora se han publicado los resultados del ensayo clínico que estamos comentando (The Lancet, doi.org /10.1016/S0140-6736 (14)61376-3); en él, a nuestro juicio, también se consideran como evidencias médicas lo que nos parece son únicamente presunciones.

Investigaciones con células iPS.

Recientemente (Nature News, doi:10.1038/nature.2014.15915) ha publicado un trabajo dirigido por Yasuo Kurimoto del japonés “Kobe City Medical Center General Hospital” en el que se describe, la implantación de epitelio pigmentario de retina obtenido a partir de células iPS generadas por reprogramación celular de células epiteliales de la propia paciente, siguiendo las experiencias anteriores de Yamanaka con este tipo de células, con resultados satisfactorios. A diferencia de los ensayos que utilizan células troncales embrionarias descritos más arriba, en este caso no se han necesitado embriones –ni, por tanto, su destrucción- para la obtención de células troncales, sino células epiteliales adultas de la propia paciente, que son sometidas a un proceso de reprogramación para transformarlas en células troncales pluripotentes inducidas (siglas iPS, en inglés) que, a su vez, son diferenciadas hacia células de epitelio pigmentario de retina y posteriormente implantadas. Los autores refieren ausencia de complicaciones tras el trasplante.

Una de las firmantes del estudio, la oftalmóloga Masayo Takahashi, ha afirmado tras el éxito de la experiencia clínica que “Con esto como punto de partida, sin duda, quiero traer (la medicina regenerativa basada en células iPS) a tantas personas como sea posible”.

Valoración ética

Al valorar la eticidad de las experiencias publicadas en The Lancet, hay que tener en cuenta que el trabajo está financiado por la propia firma farmacéutica Advanced Cell Technology, de la que Lanza es director científico, con las implicaciones éticas que ello puede tener.

También nos parece éticamente cuestionable que se den por seguros resultados de ensayos clínicos no finalizados, pues ello puede crear infundadas expectativas a los pacientes que sufren estas graves enfermedades. Como se comenta en Nature (510, 187-188, 2014), "procedimientos no éticos y promesas infundadas es lo que fundamentalmente se hace en los titulares de algunos medios de comunicación con respecto a la terapéutica con células troncales que se pueden utilizar en la medicina regenerativa, cuando su veracidad es todavía dudosa. Hay informes regulares de compañías farmacéuticas que están explotando la vulnerabilidad de pacientes que sufren graves enfermedades con promesas de curación, con terapias no probadas, con terapias milagrosas". Este juicio de valor puede atribuirse a los actuales ensayos clínicos aquí comentados, dirigidos a tratar la degeneración macular usando células de retina. Utilizar nuevas terapias en humanos y darlas por buenas, requiere mucha precaución, cosa que no estamos seguros se haya tenido en cuenta en el caso que se comenta.

Todas estas consideraciones avalan la inseguridad ética de los resultados de estos ensayos clínicos, pero además hay que tener en cuenta que siempre que se utilizan células troncales embrionarias hay que destruir un embrión humano, lo que sin duda tiene objetivas dificultades éticas. Por ello, nos preguntamos si no sería mejor apoyar otro tipo de ensayos clínicos, especialmente aquellos en los que se utilizan células troncales adultas o células adultas reprogramadas (células iPS), tal como exponemos en el punto anterior. De hecho la investigación con este tipo de células es la que está experimentado un mayor auge en la búsqueda de procedimientos clínicos aplicables en terapia regenerativa en la actualidad.