Reflexión ética en torno a las últimas experiencias biomédicas de Juan Carlos Izpisua y su grupo

Por Justo Aznar, Doctor en Medicina y director del Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad Católica de Valencia y miembro de CíViCa) y Lucía Gómez Tatay, Observatorio de Bioética, Universidad Católica de Valencia

Fotografía: Two-month old pig Credit: Peggy Greb/USDA

En los últimos días se han difundido ampliamente en diversos medios de comunicación  algunas de las experiencias biomédicas de Juan Carlos Izpisua y su grupo, en las que participan investigadores de varias universidades españolas.

De entrada no creemos necesario resaltar, ya que lo han hecho con generosidad los diversos medios de comunicación, la importancia biomédica de estas experiencias, algunas de los cuales nos atreveríamos a calificar de espectaculares. Otra cosa es la posibilidad de poder utilizar lo conseguido en la clínica humana, lo que puede tardar varios años.

Sin embargo, los aspectos bioéticos de estas experiencias apenas se han tratado y nos parece que merecen ser considerados.

Antes de seguir adelante, y para intentar sistematizar las cosas, pensamos que es necesario separar en tres grupos las experiencias de Izpisua a las que estamos haciendo referencia. Sucintamente, aunque más adelante nos referiremos a ello más detenidamente, tratan de: a) crear órganos cuasi humanos en animales, con la finalidad última de poder ser utilizados para trasplantes clínicos; b) modificar, para hacerla más eficiente, la técnica CRISPR que tantas posibilidades biomédicas ofrece y c) aplicar la reprogramación celular “in vivo”, para intentar rejuvenecer a un grupo de animales de experimentación.

1. Crear órganos cuasi humanos en animales.

Estas experiencias se difundieron por primera vez en un artículo publicado en Nature en mayo de 2015 (enlace). Esencialmente consistían en inyectar células madre embrionarias humanas en ratones, para que en ellos se pudieran generar órganos cuasi-humanos, pues las células humanas inyectadas al animal producirán órganos con un genoma muy cercano al humano. Como ya se ha comentado la finalidad última de estos órganos sería poder utilizarlos en la clínica, pues de todos es conocida la escasez de órganos disponibles para trasplantes, por lo que, sin duda, si esto se consigue podría ser de una gran utilidad médica.

Un paso más, dado en este mismo sentido por el propio Izpisua, es tratar de  crear animales genéticamente modificados carentes de algún órgano en concreto, por lo que así, tras inyectarles las correspondientes células humanas, podrían generar ese órgano y consecuentemente su carácter humano sería mucho más significativo (enlace). La importancia biomédica de estos trabajos no hace falta remarcarla.

Pero, sin embargo, dichas experiencias tienen objetivas dificultades éticas. La primera es que en algunas de ellas se utilizan células madre embrionarias humanas, que, como se sabe, para obtenerlas hay que destruir un embrión humano, lo que hace esta práctica éticamente inaceptable.

Sería éticamente muy positivo que en futuras experiencias se dejaran de utilizar las células madre embrionarias humanas y se usaran células iPS, lo que por otro lado, desde un punto de vista biomédico, sería creemos, mucho más útil, pues al poder proceder del propio paciente las células que se van a trasplantar se reducirían drásticamente los posibles problemas de rechazo inmunológico. De hecho este es el objetivo último de los investigadores. «Si pudiéramos decirles a las células iPS humanas trasplantadas a un huésped animal que se convirtieran en un riñón u otro órgano, se podría conseguir una fuente completamente nueva para los tejidos de trasplante”, afirma Izpisua (enlace).

Pero además de la dificultad ética anteriormente comentada, estas experiencias presentan otra también muy significativa, pues al parecer, por el momento, no está totalmente controlado que las células humanas implantadas al animal no puedan colonizar otros órganos distintos al que se quiere producir (enlace) y que dicha colonización pudiera incluso alcanzar a su cerebro. Si ello ocurriera, se podrían estar generando animales con un cerebro cuasi humano, y esto, con independencia de que se estuvieran utilizando células madre embrionarias o células iPS, tiene implicaciones éticas negativas. También es preocupante la posibilidad de una colonización de los órganos reproductores, lo que eventualmente podría dar lugar a la generación de gametos humanos en el animal, lo que propiciaría que a partir de dos animales de distinto sexo se pudieran producir gametos humanos y de ellos obtener un ser humano. Esto es éticamente inaceptable.

No hace falta hacer hincapié en la dificultad ética que esto supone, lo que llevó a que los Institutos Nacionales de Salud (NIH) norteamericanos a anunciar en septiembre de 2015 que no financiarían las investigaciones en las que se introdujeran células humanas pluripotentes en embriones de animales vertebrados no humanos, mientras consideraban una posible revisión de la política en esta área (enlace). Sin embargo, un grupo de investigadores norteamericanos hizo pública una nota en la que manifestaban su oposición a que se frenaran dichas experiencias (enlace). Finalmente, y aún sin solventarse el problema, en septiembre de 2016 el NIH concedió una ayuda a Izpisua (enlace) que garantiza hasta 2.5 millones de dólares para cubrir costos directos de estas experiencias durante 5 años.

Al margen de todo lo anterior, el grupo de Izpisua, está continuando con esta línea de investigación, incluso utilizando animales de mayor tamaño, especialmente en cerdos (enlace), con la intención de que los órganos creados, por su mayor tamaño, pudieran ser más útiles en la clínica humana.

En lo que nuestro conocimiento alcanza, las experiencias con cerdos, tanto en lo que se refiere a animales que podrían denominarse “salvajes”, es decir sin ser genéticamente modificados, como los que sí lo son, no han sido todavía publicadas, pero, según comenta un miembro del grupo investigador, ya se han producido “siete cerditos” portadores de órganos cuasi-humanos (enlace).

En resumen, unas experiencias que ofrecen grandes perspectivas biomédicas, pero que presentan también objetivas dificultades éticas

2. Experiencias para tratar de hacer más eficiente la técnica CRISPR.

Como es bien sabido, la técnica CRISPR es una innovadora técnica biomolecular que se basa en un sistema natural bacteriano de respuesta adaptativa frente a virus para realizar la edición genética programada en distintos tipos celulares.

Sin embargo, esta técnica presenta la dificultad de introducir transgenes en las células que no se dividen, que componen la mayoría de los tejidos adultos. Ahora Izpisua y su grupo (enlace) proponen una modificación que esencialmente consiste en combinar CRISPR con un sistema de reparación genética existente en las propias células (la recombinación no homóloga o NHEJ, por non-homologous end joining en inglés), obteniéndose un paquete de inserción personalizado al que llaman HITI (homology-independent targeted integration). Como prueba de concepto del potencial terapéutico del método, se demuestra su eficacia en la mejora de la función visual de ratas con retinitis pigmentosa.

Desde un punto de vista biomédico, el avance es indudable, pero la utilización de células madre embrionarias humanas para la consecución de sus objetivos, hace que estas experiencias sean éticamente inaceptables.

3. Aplicación de la reprogramación celular “in vivo” para prevenir el envejecimiento.

También en un reciente artículo, en la prestigiosa revista Cell (enlace), Izpisua y su grupo ponen a punto una técnica que, en principio, aplicada en ratones, parece que ha conseguido un cierto rejuvenecimiento de los animales.

Esencialmente la técnica consiste en realizar una reprogramación celular parcial “in vivo”, expresando los 4 genes de Yamanaka (Oct3/4, Sox2, c-Myc y Klf4) (enlace)  en ciclos intermitentes cortos. La reprogramación celular completa “in vitro” no da problemas, pero  “in vivo” provoca la formación de tumores. La reprogramación celular parcial inducida en los ratones evitaba esto y las células mantenían su identidad pero perdiendo las marcas químicas del envejecimiento. Así, se consiguió mejorar la función cardiovascular y de otros órganos, contrarrestar los signos de envejecimiento y aumentar la vida de los animales en un 30 por ciento. Sin embargo, aunque este avance parece prometedor, los investigadores señalan que, debido a la complejidad del envejecimiento, estas terapias pueden tardar hasta 10 años en llegar a los ensayos clínicos (enlace).

Esta técnica no presenta inconvenientes éticos concretos, puesto que no utiliza células embrionarias humanas, por lo que en principio para la valoración de su uso únicamente habría que considerar los posibles beneficios biomédicos que pudieran conseguirse. Ciertamente es lícito buscar el que se dote a los años vividos de la mejor calidad de vida posible. Pero surgen cuestiones sobre hasta qué punto es razonable alargar la esperanza de vida, puesto que podrían plantearse problemas sociales y humanos de esta forma de enhancement.

Resumiendo, por lo tanto, tres grupos de experiencias distintas. Las dos primeras, si se evalúan éticamente desde una perspectiva utilitarista, cosa propugnada por gran parte de los que las defienden, podrían usarse sin ningún reparo ético; pero si dicha evaluación se lleva a cabo desde una bioética personalista, presentan graves problemas éticos, pues en ellos se antepone el beneficio biomédico a la dignidad humana. La tercera, la referida a la prevención del envejecimiento, no tiene dificultades éticas directas pero sí indirectas si en su aplicación se favorece el enhancement.