Genética y morfogénesis

Por Nicolás Jouve (Catedrático de Genética y Miembro de CíViCa). Más información en el Cap. 6. «El desarrollo morfogenético y la evolución» del libro«Explorando los genes. Del Big-Bang a la nueva biología»,  Ediciones Encuentro, Madrid. 2008. 

La actividad genética, desde que se constituye el cigoto en los seres superiores es muy dinámica. Tras la fecundación se pone en marcha el reloj molecular de la vida y ya en el cigoto entran en función unos genes que irán activando a otros genes  [1]. Los avances en Genética del Desarrollo y el análisis de los genomas han puesto en evidencia que, en lo que afecta a las decisiones de organización corporal, en todas las especies multicelulares hay dos tipos de genes: los «genes estructurales» que son los responsables directos de las estructuras morfológicas, dado que cuando se activan dan lugar a los tipos de proteínas que determinan la función específica de cada célula, y los «genes reguladores», que son los que dirigen la expresión de los genes estructurales tanto en tiempo como en lugar. Buscando un símil fácil de entender, los genes reguladores son los que dictan las órdenes mientras que los genes estructurales son los encargados de ejecutarlas. Es como el director de una orquesta y los músicos que la componen. Los genes reguladores tienen la batuta del desarrollo. De este modo, bajo ciertos estímulos, que normalmente tienen que ver con el ambiente celular, se activa el gen regulador necesario para a su vez estimular la expresión de los genes estructurales que determinan la especialidad que ha de adquirir una célula y sus futuras descendientes.  Como consecuencia, la célula o el tejido en que esto se va especializando. La especialidad de una célula depende de las proteínas que posee, y éstas son el resultado de los genes estructurales bajo la batuta del regulador.

Si en un organismo pluricelular complejo existen células diferenciadas, es porque en ellas están funcionando unos genes al tiempo que están reprimidos otros. Como sabemos, los genes se expresan mediante la transcripción de los ARN mensajeros y éstos se traducen en proteínas. El análisis de los ARN-m de cada célula nos permite también conocer las actividades diferenciales de que depende la especialidad de la célula analizada, es lo que se llama el «transcriptoma» de las células. La actividad genética diferencial también puede conocerse a través de los análisis de la denominada «proteómica», el examen de las proteínas producidas en las diferentes células, tejidos u órganos durante el desarrollo.El análisis de la identidad y cantidad de las proteínas de una célula es más difícil que el de los ARNm, pero es clave para entender cómo se expresa el genoma completo.

De acuerdo con esto el desarrollo de un ser vivo pluricelular y complejo a partir del cigoto tras la fecundación, se debe a dos mecanismos:

a)    El aumento de las células, por sucesivas divisiones celulares conservando todas ellas la misma información genética,

b) La diferenciación celular, consistente en una especialización como consecuencia de la expresión diferencial de los genes estructurales bajo la batuta de los genes reguladores.

De este modo, en distintos tejidos y órganos y en distintos momento a lo largo del tiempo del desarrollo, se van activado o silenciado unos u otros genes, mediante fenómenos de regulación de la expresión. De este modo, la secuencia de formas y modificaciones a lo largo del desarrollo embrionario y más tarde fetal, la morfogénesis, se explica como consecuencia de un «programa» de actividades genéticas perfectamente establecido desde el momento de la fecundación.

Los avances de la tecnología del ADN han permitido el abordaje del análisis de los genomas en las últimas décadas, dando lugar a varias líneas de actuación. De este modo, una vez que se ha conseguido descifrar el mensaje genético completo del genoma de una especie y tras conocer el papel funcional de los genes que contiene, se trata de desvelar esta información, a modo de un «libro de instrucciones», para desentrañar el programa y desvelar cómo se materializa el desarrollo morfogenético.

De una serie de especies adoptadas como modelo se han hecho avances muy significativos para conocer el proceso del desarrollo. La fenomenología que hoy sabemos acompaña el desarrollo paulatino de un embrión por sucesivas divisiones celulares, la formación de gradientes y campos morfogenéticos, determinantes de la existencia de linajes celulares diferenciados entre sí, ha sido objeto de numerosos estudios en organismos sencillos como la mosca de la fruta Drosophila melanogaster o el gusano nematodo  Caenorhabditis elegans y constituye una de las páginas más brillantes de la moderna Biología.

Hoy sabemos que de la actividad de un sólo gen regulador en un momento dado surge la señal molecular de la que depende la activación de uno o más genes estructurales. Desde un punto de vista de la jerarquía de las actividades genéticas, los genes reguladores son más trascendentes que los estructurales en la marcha general del desarrollo morfogenético, dado que son los que dirigen el proceso y marcan la pauta de la diferenciación celular, y por consiguiente la aparición de un tipo de tejido, la reorganización de una serie de células para conformar un órgano.

Una vez que ha surgido y se ha organizado un determinado tejido, órgano o sistema, la propia actividad de las células de éste, determina la síntesis de nuevas proteínas específicas, que se acumulan en el citoplasma celular y pueden ejercer como factores inductores de la actividad de otros genes reguladores. Éstos, a su vez, pueden inducir o reprimir la actividad de nuevos genes estructurales y así sucesivamente. De este modo, las actividades genéticas funcionan en cascada, y se activan o inactivan en el momento en que toca y donde toca.
 

Conservación evolutiva de los genes reguladores de la morfogénesis

En 1977, Francois Jacob, Premio Nobel de Medicina por su brillante contribución al conocimiento de los mecanismos de expresión génica, propuso como metáfora que «la evolución funciona como un ingeniero»  que, a falta de elementos nuevos para construir máquinas, tuviese que manejar elementos viejos previamente existentes para hacerlas. Las sucesivas especies qu fuesen apareciendo por evolución tenderían a conservar los genes, pero también a modificarlos por mutaciones o modificaciones que se irían acumulando a lo largo de las generaciones. Estas modificaciones, incluso acompañadas de la duplicación de genes y su posterior diversificación,  haría que su funcionamiento sufriese también variaciones, contribuyendo a la diversidad de formas y tipos de adaptación.

Investigaciones recientes sobre la estructura de los genes y en particular la evidencia que se va acumulando a través de los proyectos genoma, confirma e incluso magnifica la idea de Jacob. De acuerdo con Jacob, lo que diferencia a una mariposa de un león, una mosca de un pato, un gusano de una ballena, o un chimpancé de un hombre, en lo que a la organización genómica se refiere, se debe mucho menos a la diferencia en su contenido genético que al modo en cómo se ha reorganizado y modificado en el funcionamiento de los genes constituyentes.

En los últimos años se ha demostrado que los genes y moléculas reguladoras y los mecanismos de regulación son prácticamente los mismos en toda la escala evolutiva de los seres vivos pluricelulares –metazoarios. Aunque el papel regulador haya sufrido algunos cambios en cuanto a los genes bajo su mando, el orden de actuación, o las zonas del organismo en que se manifiesta su actividad, siguen siendo los mismos. Así por ejemplo, los principales factores reguladores de la expresión genética y todos los sistemas de comunicación de señales inter- e intracelulares, desde los que se basan en receptores de tirosina-kinasa hasta los canales de hierro, están muy conservados en todos los eucariotas pluricelulares. Cuando se estudian las secuencias de los genes que codifican esos factores en diferentes especies de animales, se comprueba además que su extraordinaria conservación estructural es comparable al del papel funcional general de muchos de ellos, en la formación de patrones y en su contribución a la órganogénesis que da lugar a diferentes morfologías del adulto y sistemas de desarrollo.

Otro hecho de importancia es el de la extraordinaria conservación de los genes que intervienen en el desarrollo en invertebrados y vertebrados, como la mosca de la fruta Drosophila melanogaster y el ratón. De esta forma, se ha encontrado una sorprendente similitud en la estructura y función de los llamados genes «homeóticos», que intervienen en decisiones sobre el papel que jugarán, las células del embrión durante su desarrollo temprano en la morfología del organismo en construcción. Los genes homeóticos más importantes se denominan Hom en los invertebrados y Hox en los vertebrados. Estos sistemas se han encontrado en todos los grupos animales y están asociados en forma de complejos de varios genes, muy próximos entre sí en los mismos cromosomas, lo que sugiere un origen común a base de la duplicación de genes ancestrales. En el caso de los vertebrados, como el ratón o el hombre, están involucrados en el control del desarrollo un conjunto de genes Hox, que son los reguladores que dirigen la expresión de otros genes estructurales, que codifican proteínas específicas. Este conjunto de elementos ha sido denominado «sintagma» por Antonio García-Bellido.

Un caso notable es el de la similitud entre las agrupaciones de genes homeóticos Hox, de los Mamíferos, los de los sistemasHOM-C del coleóptero Tribolium castaneum y los llamados ANT-C y BX-C de Drosophila melanogaster. Es interesante el hecho de que los genes presenten sus subunidades génicas dispuestas en un orden lineal correspondiente al de su expresión espacial corporal. Se ha propuesto que los genes homeóticos Hom y Hox aparecieron al mismo tiempo que la segmentación, en la explosión de formas de vida durante el Cámbrico, hace unos 570 millones de años. Sin embargo se han encontrado genes homólogos a los Hom y Hox en plantas, hongos, gusanos y otros animales no segmentados, como medusas y esponjas, lo que parece indicar que el origen de los genes precursores de los complejos Hom y Hox, que intervienen en las decisiones del desarrollo corporal de los animales, es incluso anterior al origen de los invertebrados, tal vez al de los seres pluricelulares en el Precámbrico, y desde luego muy anterior a la diversificación de los animales y a la evolución de un eje corporal antero-posterior diferenciado. Este es un claro ejemplo de cómo viejos genes muy conservados han podido intervenir en la macroevolución, manteniendo su papel regulador pero interviniendo de forma diferencial en los planes generales del desarrollo ontogenético.

Antonio García Bellido, explica de la siguiente forma el asombroso impulso macroevolutivo del Cámbrico que condujo a la aparición de muy diversas formas de vida en apenas 10 millones de años: «Una gran variedad de philla de organismos Protostomos (gusanos anélidos, moluscos y artrópodos), y los Deuterostomos (equinodermos y cordados) han surgido en un ‘Big-Bang’ entre 530 y 520 millones de años, en la base del Cámbrico (550-500 millones de años.), con una impresionante explosión de la diversidad y disparidad morfológica. El registro fósil del Cámbrico incluye miembros de más de treinta planes corporales correspondientes a unos hábitats bentónicos marinos de costa comparables a los actuales; unos hábitats aparentemente constantes y estables». Esto significa, que en un lapso de tiempo, en ambientes muy estables y por lo tanto sin una gran presión de la selección natural, surgieron nuevos sistemas genéticos reguladores de la morfogénesis, a partir de viejos genes presentes en organismos más simples previamente existentes. Estos sistemas genéticos nuevos condujeron a la aparición de modos de locomoción completamente nuevos y a numerosos tipos de seres depredadores bentónicos y pelágicos, filtradores, recolectores, carroñeros y detritivoros que dragaban, andaban, flotaban, se adherirían a las rocas o nadaban [3]. La explosión del Cámbrico llenó muchos de los nichos ecológicos presentes en los hábitats marinos poco profundos y dio paso a todos los importantes grupos de animales existentes en la actualidad. Un matiz importante es la escasa o nula importancia de la selección natural en esta explosión, que sin embargo operaría después para permitir la continuidad de los nuevos organismos surgidos o eliminarlos, como lo demuestra la desaparición sin remisión de muy diversas y raras formas de vida (animales con concha y otros de cuerpo blando de difícil clasificación) que circunscriben sus restos fósiles a la citada etapa, muy bien representada en los fósiles de hace unos 540 millones de años hallados en Burgess Shale, en el Yoho National Park en las Montañas Rocosas cerca de la ciudad de Field en la Columbia Británica(Canadá).

[1] N. Jouve, «Entidad del embrión Humano. Una explicación genética del desarrollo embrionario y la macroevolución», en  Arbil, 103 (2006) http://www.arbil.org/103jouv.htm.

[2] F. Jacob, «Evolution and tinkering», en Science, 196 (1977), pp. 1161-1166.

[3] A. García Bellido, «Los genes del Cámbrico», en Rev. Real Academia Ciencias Exactas Físicas y Naturales, 93 (1999), pp. 511-528.