En el 25 aniversario del borrador del Genoma Humano. Sus fines y sus logros.

Por Nicolás Jouve de la Barreda, Catedrático Emérito de Genética de la Universidad de Alcalá. Ex-miembro del Comité de Bioética de España. Publicado en Observatorio de Bioética de la Universidad Católica de Valencia el 7 de abril de 2025.

Nos encontramos cerca del 25 aniversario del anuncio de la consecución del primer paso hacia el conocimiento del Genoma Humano. Fue el 26 de junio de 2000, en una solemne sesión informativa en la Casa Blanca, cuando se dio a conocer la culminación del “borrador de trabajo” del “Proyecto Genoma Humano” (PGH). La sesión, presidida por Bill Clinton, Presidente de los EE, UU, y Tony Blair (vía satélite), Presidente del Reino Unido, contó con la presencia de los dos principales investigadores del PGH, Francis Collins y Craig Venter, que competían por separado por el conocimiento de la información genética de nuestro ADN.

El genoma que se trataba de conocer se refiere a la información genética básica de la especie humana. La idea del PGH empezó a gestarse en 1984, en una reunión científica en Alta (Utah), donde un grupo importante de investigadores convinieron en la puesta en marcha de un gran proyecto para conocer mejor las causas moleculares de las alteraciones del ADN implicadas en muchas enfermedades, especialmente el cáncer, y facilitar el desarrollo de técnicas de terapia génica u otras aplicaciones biotecnológicas.  En 1986, en una reunión en la ciudad de Santa Fe (California) se hizo la primera propuesta del proyecto que quedó plasmada en un artículo en Science del virólogo italiano Renato Dulbecco (1914-2013), premio Nobel de Medicina de 1975 [1.  En aquél momento, se había alcanzado un conocimiento suficiente para emprender la tarea. Se sabía cómo está estructurado el ADN (1953), cómo se traduce el mensaje de los genes mediante el código genético universal (1964) y se acababan de desarrollar una serie de técnicas que permitían, aislar, cortar, clonar y secuenciar tramos de varios cientos de bases del ADN (años setenta). Todo estaba preparado para abordar la lectura del mensaje genético de nuestro genoma.

En 1990 se estableció una organización internacional denominada HUGO (Human Genome Organization) –la ONU del genoma Humano-, a la que, bajo iniciativa de investigadores de los EE. UU., se adhirieron grupos de investigación de Gran Bretaña, Francia, Alemania, Japón y China que habrían de repartirse la tarea de forma coordinada [1]. El PGH fue aprobado por la Academia de las Ciencias, el Instituto Nacional de la Salud y el Gobierno de los EE.UU. y refrendado por el Congreso en 1988.  Tras dos años de preparativos se inició el trabajo.

El primer director del consorcio internacional del PGH fue el americano James Watson (n. 1928), premio Nobel de Medicina en 1953 junto a Francis Crick (2016-2004) por el descubrimiento de la estructura de la molécula del ADN. Pronto fue sustituido por el genetista americano Francis Collins (n. 1950), Premio Príncipe de Asturias de la Investigación Científica en 2001.

El genoma humano a secuenciar, tiene unos 3.100 millones de pares de bases (megabases o Mb) y se pensaba contendría cerca de 100.000 genes. Los objetivos iniciales del PGH fueron los siguientes: a) descifrar todo el mensaje del genoma (genómica estructural); b) desarrollar técnicas rápidas y eficaces para la secuenciación de todo el genoma; c) identificar las variaciones de los genes (variaciones alélicas); d) desvelar las funciones de los genes y regiones del genoma (genómica funcional); e) lanzar en paralelo el análisis del genoma de otros organismos modelo (levadura, nematodo, Drosophila, ratón); f) analizar las Implicaciones Éticas, Legales y Sociales (ELSI) de la genómica; g) desarrollar herramientas bioinformáticas y de computación para el uso de los datos de genes y secuencias; h) almacenar la información de los genes y genomas que se fueran generando en bases de datos de libre acceso; i) entrenar científicos para la investigación y análisis de los genomas.; j) poner a disposición del sector privado toda la información.

La primera etapa del PGH habría de completar una especie de  borrador (working draft) o esqueleto del genoma y se planificó para su culminación a finales de 2001. La segunda, trataría de terminar el conocimiento del resto del genoma, rellenando los huecos que hubiesen quedado y habría de estar culminada en 2020. Sin embargo, gracias a la buena coordinación y el desarrollo de unas metodologías cada vez más eficaces, se aceleró el trabajo. A finales de 1999, la revista Nature publicó la secuencia completa del cromosoma 22, el más pequeño del genoma (33 Mb), y. el 8 de mayo de 2000, la misma revista publicó la secuencia del cromosoma 21 (46,7 Mb), de gran relevancia por su implicación en el síndrome de Down. Apenas un mes después, se producía el anuncio de la conclusión del borrador de trabajo, que implicaba a los 24 cromosomas.

Tras ello, el esqueleto del genoma sirvió de base para añadir los detalles que faltaban. El 23 de abril de 2003, cincuenta años después de la publicación en Nature de la estructura de la doble hélice del ADN, se repetía un acontecimiento de similar envergadura y en la misma revista. Tanto Nature como Science dedicaron un número especial a describir el genoma humano. Tras ello, un consorcio de laboratorios, conocido como Telómero a Telómero, o Consorcio T2T, terminó el trabajo rellenado las zonas más recalcitrantes del genoma, (centrómeros, telómeros y otras regiones), El PGH se concluyó en abril de 2023.

Un hecho relevante que sin duda influyó en el rápido desarrollo del PGH fue la separación del investigador  y empresario Craig Venter (n. 1946), del Consorcio Internacional dirigido por Francis Collins. Venter creó un grupo de trabajo independiente para desarrollar su propio Proyecto Genoma Humano con una estrategia de trabajo diferente.

El proyecto inicial impulsado por James Watson, Francis Collins y otros investigadores se propuso secuenciar el ADN de todo el genoma, los 24 cromosomas (22 autosomas + XY) de extremo a extremo. Sin embargo, Craig Venter pensó que era más práctico dar prioridad a la secuenciación de los genes expresados en las células diferenciadas en que se encuentran activos, para lo cual pensó que era mejor partir del conocimiento de las proteínas específicamente producidas en cada tipo de célula, utilizando los productos intermedios de su expresión, los ARN-m. Para su financiación y desarrollo se unieron una serie de compañías biotecnológicas hasta formar el consorcio privado ‘Celera Genomics’.

Sin duda la estrategia del Consorcio Internacional era más compleja, pero ofrecía una versión completa del genoma. Ha sido el modelo preferentemente seguido en los proyectos genoma de los cientos de especies desarrollados hasta el momento. Para su aplicación en el PGH fue necesario repartir la tarea entre muchos laboratorios. Cada región del genoma se cortaba en miles de fragmentos manejables, que luego se conservaban como clones tras introducirlos en cepas de microorganismos. Así se crearon las llamadas “librerías genómicas”. A partir de estas librerías se procedería al aislamiento y secuenciación del ADN de cada fragmento, para luego unir las regiones contiguas, como si de un enorme puzle se tratara. Dado que la secuenciación de los fragmentos estaba limitada a tramos de unos cientos de pares de bases, hubo que desarrollar unas estrategias de experimentación muy ingeniosas a base de secuenciar fragmentos con extremos solapantes. Para ello, cada región a estudiar daba lugar a varias librerías generadas con diferentes “tijeras moleculares” -endonucleasas de restricción-, que reconocían diferentes “dianas” en el mismo segmento del ADN. El lugar de cada fragmente requeriría un fuerte apoyo informático para la ordenación de los fragmentos solapantes contiguos.

En 2006, Collins escribía lo siguiente: “Pronto llegará el momento en que las alteraciones genéticas que colocan a cada uno de nosotros en riesgo de una cierta enfermedad futura serán descubiertas, y podremos tener la oportunidad de desvelar qué hay oculto en el ADN de nuestro propio libro de instrucciones”. El mismo Collins señalaba la sorpresa de la reducción del número de genes del genoma humano, que pasaría de los 100.000 que se esperaban al principio a unos 21.000 al finalizar el PGH  [3].

Al margen de las aplicaciones que veremos a continuación es de señalar que este gran proyecto ha generado un manantial de grandes aportaciones para la Medicina y la Biología. La organización del PGH ha servido de modelo para abordar otros grandes proyectos de investigación, como el Atlas del Genoma del Cáncer, el Proyecto 1000 Genomas, el proyecto ENCODE (Enciclopedia de Elementos del ADN), el proyecto  BRAIN (Iniciativa de Investigación del Cerebro a través del Avance de Neurotecnologías Innovadoras), etc. Se trata de un nuevo modo de investigar basado en la apertura a la cooperación entre decenas de laboratorios y miles de investigadores a través de consorcios internacionales.

Otro aspecto a resaltar es la creación de bases de datos sobre los miles de proyectos genoma que se van realizando desde la puesta en marcha del PGH. El resultado es el conocimiento de los genomas de muchas especies de animales, plantas y microrganismos, cuyos detalles pueden ser consultados en bases de datos públicas, como las siguientes:

• GenBank, una gran base de datos pública del Instituto Nacional de la Salud (NIH) de los EE.UU. También de proteínas, información bibliográfica (Medline) y genomas.
• TIGR Databases: Encierra información de los primeros genomas que se secuenciaron y proporciona enlaces a los análisis de cada uno de ellos.
• EBI: European Bioinformatics Institute.
• Wellcome Trust Sanger Institute, Junto a TIGR participó activamente en la secuenciación de muchos genomas.
• Ensembl, genomas de eucariotas
• SGD, Saccharomyces Genome Database. Sobre el genoma de la levadura, especie modelo de eucariota unicelular.
• FlyDB, Sobre el genoma de la Drosophila.

Los avances en bioinformática han permitido crear programas capaces de encontrar genes, marcos abiertos de lectura u ORF (por sus siglas en inglés) en el mar de ADN de cada genoma. Permiten detectar la posición de los codones de inicio y de paro de los genes y localizar las regiones que se traducen y las que no (exones e intrones, respectivamente). Así mismo, la secuenciación del ADN y la detección de los genes hace posible predecir la secuencia de aminoácidos de las proteínas que codifican gracias a la universalidad del código genético.

Finalmente es de señalar que el coste de la secuenciación ha disminuido drásticamente mientras se desarrollaba el PGH y que las herramientas para analizar los genomas son mucho más rápidas. Un genoma humano individual completo se puede culminar en unas horas por unos cientos de euros y, la inteligencia artificial facilita todo lo necesario para estudiar detalles de los genomas sin que sea preciso tener grandes conocimientos de informática.

Las aplicaciones del PGH

El Proyecto Genoma Humano ha sido el fermento que ha impulsado dos tipos de aplicaciones de gran importancia, una básica y otra aplicada. En el contexto biomédico, el desarrollo de tres tipos de aplicaciones:  diagnósticas, terapéuticas y farmacológicas.; y en el contexto de la biología, el estudio de la organización de la información genética y las relaciones filogenéticas de todas especies.

Respeto a las aplicaciones biomédicas en el campo del diagnóstico, la primera aplicación es la relacionada con las “pruebas de identidad”, la “huella de ADN” que permite la identificación personal en base a la existencia de múltiples regiones del genoma muy variables (“microsatélites” y “minisatélites”). Se utiliza un conjunto de estos marcadores moleculares, usualmente 10 o más, con el fin de identificar los detalles comunes y diferentes de las muestras de ADN que se comparan. Se buscan marcadores muy variables, de modo que la coincidencia de los mismos marcadores en dos personas no relacionadas tiene una probabilidad prácticamente nula. Hoy, estas pruebas se aplican en Medicina forense y Medicina legal para diferentes fines: identificación de personas, identidad de cadáveres o restos humanos, pruebas de paternidad o parentesco, etc.

Por otra parte, el conocimiento de la base genética de muchas enfermedades ha permitido habilitar pruebas de laboratorio para su diagnóstico incluso antes de que se manifiesten. Estas pruebas son válidas en cualquier momento del ciclo biológico y de hecho se utilizan en embriones producidos por fecundación in vitro (diagnóstico genético preimplantatorio,), en la etapa fetal (diagnóstico prenatal) o en adultos. El diagnóstico genético temprano de una patología de origen genético puede favorecer la adopción de tratamientos para la corrección total o parcial de la patología o de alguna de sus manifestaciones.

Por otro lado, el conocimiento de las secuencias de ADN de determinados genes implicados en alteraciones y patología hereditarias, permite el desarrollo de técnicas de terapia génica. Se trata de la restauración del gen defectuoso en un individuo afectado por una enfermedad hereditaria, bien sea por inserción en el genoma de un gen correcto, o por la anulación, modificación del nivel de expresión o edición de las secuencias génicas del gen alterado.  En la actualidad hay una intensa actividad para el desarrollo de tratamientos correctores incluso in útero, durante el embarazo. En el momento presente hay más de un centenar de investigaciones o ensayos clínicos en la base de datos Clinicaltrials.gov, que utilizan la tecnología CRISPR-Cas9 con fines diagnósticos o terapéuticos.

Otra aplicación biomédica de gran importancia es el de la “farmacogenómica”, que estudia los tratamientos farmacológicos más adecuados para los perfiles genómicos individuales de los pacientes de enfermedades genéticas. Para la Agencia Americana del Medicamento (FDA): “la farmacogenómica juega un papel importante en la identificación de las respuestas a los medicamentos, evitando los efectos adversos y facilitando la optimización de las dosis de los fármacos”.

Al margen de la Medicina, los datos obtenidos a partir de los proyectos genoma de múltiples especies han dado paso a la “genómica comparada”, que confronta los detalles comunes y diferentes de los genomas de distintas especies. Este tipo de estudios está permitiendo analizar la biodiversidad, el origen evolutivo y las relaciones filogenéticas entre especies. Es de especial interés su aplicación para conocer las relaciones filogenéticas del hombre y el resto de las especies. La antropo-genética ha permitido conocer la estrecha relación existente entre el hombre y sus parientes extinguidos más próximos, los neandertales y denisovanos.

Otro aspecto de carácter básico que se despende del conocimiento del PGH y del de miles de especies, se refiere a la propia visión de la genética en cuanto a la expresión de los genes. Hace mucho que se nos complicó y se desmontó aquello tan sencillo de “un gen-una proteína”. Hoy sabemos más sobre cómo se utiliza la información de los genes en la determinación de diversos productos, y cómo muchos rasgos fenotípicos, relacionados con enfermedades u otros caracteres de interés, están modulados por el efecto indirecto de múltiples genes, o por mutaciones que pueden estar dispersas por el genoma. Si bien cada gen tiene su papel funcional, la imagen de un fenotipo determinado ha cambiado hacia la idea de que su expresión es el resultado de una interacción con el resto del genoma.

Cuestiones bioéticas derivadas del Proyecto Genoma Humano

Desde un principio se consideró que el conocimiento del genoma humano traería consigo situaciones que podían acarrear consecuencias éticas de importancia. Hay que partir del hecho de que la información del genoma individual es una información sensible y de carácter personal. Por ello, desde que se puso en marcha el PGH, el Departamento de Energía de EE.UU. (DOE) y  los Institutos Nacionales de la Salud  (NIH) destinaron una parte del presupuesto anual del PGH al estudio de los aspectos beneficiosos y los riesgos potenciales que se derivasen del mismo, y de este modo se creó el programa E.L.S.I (Ethical, Legal and Social Implications).

Entre los objetivos del programa E.LS.I. estaría explorar cómo el conocimiento del genoma puede interactuar con una variedad de perspectivas filosóficas, teológicas y éticas. También, explorar cómo la información genética afecta a los factores raciales, étnicos y socioeconómicos.

Se considera que sí bien el genoma humano es patrimonio de la humanidad, deben quedar protegidas las personas individuales y debe tenerse en cuenta el uso que se pretenda hacer de la información en la vertiente aplicada. Las prioridades actuales del programa E.L.S.I. se clasifican en cuatro tipos de categorías amplias que afectan a la Medicina, el Derecho, el Orden Público y la Sociedad. Transcurridos 25 años desde el borrador del PGH, la misión del programa E.LS.I., ha añadido otros objetivos como la exploración del microbioma humano, estudios de genealogía y ascendencia genética, las consecuencias de la edición de genes, etc.

El inmenso acúmulo de nuevos conocimientos derivados del PGH ha dado lugar a importantes declaraciones y documentos de instituciones u organizaciones internacionales, que tratan de orientar sus aplicaciones y enfatizan los aspectos éticos. Los dos documentos principales son la “Declaración Universal sobre el Genoma y los Derechos Humanos” de la UNESCO, aprobado en París del 11 de noviembre de 1997, y la “Declaración Internacional sobre los datos genéticos humanos”, también de la UNESCO, aprobado en París del 16 de octubre de 2003.

El elemento común de reflexión de estas declaraciones es el valor y la dignidad de la vida humana. Así, en el Art. 1 de la Declaración se señala que: “El genoma humano es la base de la unidad fundamental de todos los miembros de la familia humana y del reconocimiento de su dignidad intrínseca y su diversidad. En sentido simbólico, el genoma humano es el patrimonio de la humanidad”. Y el Art.10., dice que: “Ninguna investigación relativa al genoma humano ni sus aplicaciones, en particular en las esferas de la biología, la genética y la medicina, podrán prevalecer sobre el respeto de los derechos humanos, de las libertades fundamentales y de la dignidad humana de los individuos o, si procede, de los grupos humanos”.

La pregunta que nos podemos hacer es sí se están cumpliendo estos buenos propósitos. Con pleno conocimiento de causa podemos dudar de que así sea en aspectos tan discutibles como la aplicación del diagnóstico genético con fines eugenésicos, como ocurre con el Diagnóstico Genético Preimplantatorio para la selección y/o eliminación de embriones; o del Diagnóstico Prenatal, con el fin de averiguar si el feto presenta alteraciones potenciales debidas a defectos genéticos en el ADN o en su constitución cromosómica. No es difícil deducir con qué intención se realizan estos análisis, pues en la mayoría de los casos no será posible llevar a cabo una corrección farmacológica o quirúrgica antes del nacimiento o in útero, lo que ha fomentado su utilización para llevar a cabo un “aborto eugenésico”, “embriopático” o “eutanásico”.

Lo grave de estas aplicaciones es que ni siquiera están justificadas en la gran mayoría de los casos, dada la posibilidad de los errores diagnósticos, los falsos positivos o negativos por causa de la existencia de fenómenos de “mosaicismo”, o por la incertidumbre sobre el grado de expresividad y gravedad que alcanzaría una posible patología, muy dependiente de factores epistáticos, modificaciones epigenéticas e interacciones fisiológicas durante el desarrollo embrionario y fetal. Todo ello sin menoscabo de los riesgos para la vida del feto de las pruebas diagnósticas invasivas (amniocentesis, biopsia corial, etc.).

El diagnóstico genético tiene una vertiente más positiva como fuente de información para la práctica del “consejo genético” que es definido en la Ley de Investigación Biomédica, como “El Procedimiento destinado a informar a una persona sobre las posibles consecuencias para él o su descendencia de los resultados de un análisis o cribado genéticos y sus ventajas y riesgos y, en su caso, para asesorarla en relación con las posibles alternativas derivadas del análisis. Tiene lugar tanto antes como después de una prueba o cribados genéticos e incluso en ausencia de los mismos”. Sobre la forma de realizar el Consejo Genético Prenatal se pronunció el Comité de Bioética España en un detallado informe publicado en 2015.

Es importante también lo que señala el Art. 5 de la Declaración Universal: “Una investigación, un tratamiento o un diagnóstico en relación con el genoma de un individuo, sólo podrá efectuarse previa evaluación rigurosa de los riesgos y las ventajas que entrañe… Se debe respetar el derecho de toda persona a decidir que se le informe o no de los resultados de un examen genético y de sus consecuencias”.

Y el Art. 4 de la posterior Declaración Internacional, dice que: “se debería prestar la debida atención al carácter sensible de los datos genéticos humanos e instituir un nivel de protección adecuado de esos datos y de las muestras biológicas”.

Si bien los datos forman parte de la intimidad de una persona, también es verdad que pueden tener una importancia grande para sus familiares y personas emparentadas genéticamente. Debido a ello, ante un diagnóstico genético de un adulto portador de un gen causante de una patología deben contemplarse los conflictos de intereses entre el derecho a la intimidad, el derecho a no saber y el derecho de terceros a conocer los datos médicos.

Otro aspecto ético en relación con un diagnóstico genético en adultos se plantea en relación con el reconocimiento médico previo a un contrato laboral o para el establecimiento de una póliza de seguros. No es lo mismo presentar un historial médico sobre enfermedades pasadas o actuales, que exigir un análisis de ADN que podría desvelar el riesgo de contraer una enfermedad en el futuro. Este es el auténtico poder del diagnóstico genético, que, no es omnímodo, ni en la precisión del momento de la aparición de la enfermedad ni en el pronóstico de su gravedad.

[1] R. Dulbecco, «A turning point in cancer research: sequencing the human genome». Science, 231 (1986):1055.

[2] V. McKusick, «The Human Genome Organization: History, Purposes, and Membership», en Genomics 5 (1989), pp. 385-387.

[3] F. Collins, The language of God. A Scientist presents evidence for belief, The Free Press, New York 2007.