El éxito de un ensayo de tratamiento del cáncer con CRISPR allana el camino para tratamientos personalizados

Por Heidi Ledford. Publicado en Nature briefing el 10 de noviembre de 2022. (Imagen de portada: El complejo CRISPR-Cas9 (azul y amarillo) puede cortar con precisión el ADN (rojo). Crédito: Alfred Pasieka/Science Photo Library).

La «terapia más complicada de la historia» adapta células inmunitarias editadas a medida para atacar tumores.

Un pequeño ensayo clínico ha demostrado que los investigadores pueden usar la edición de genes CRISPR para alterar las células inmunitarias para que reconozcan las proteínas mutadas específicas de los tumores de una persona. Esas células pueden luego liberarse de manera segura en el cuerpo para encontrar y destruir su objetivo.

Es el primer intento de combinar dos áreas candentes en la investigación del cáncer: la edición de genes para crear tratamientos personalizados y la ingeniería de células inmunitarias llamadas células T para atacar mejor los tumores. El enfoque se probó en 16 personas con tumores sólidos, incluidos los de mama y colon.

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«Probablemente sea la terapia más complicada jamás intentada en la clínica», dice el coautor del estudio Antoni Ribas, investigador del cáncer y médico de la Universidad de California en Los Ángeles. “Estamos tratando de hacer un ejército con las propias células T de un paciente”.

Los resultados se publicaron en Nature ¹  y se presentaron en la reunión de la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer en Boston, Massachusetts, el 10 de noviembre de 2022.

Tratamientos a medida

Ribas y sus colegas comenzaron secuenciando el ADN de muestras de sangre y biopsias de tumores, para buscar mutaciones que se encuentran en el tumor pero no en la sangre. Esto tenía que hacerse para cada persona en el ensayo. Dice Ribas: “Las mutaciones son diferentes en cada cáncer…Y aunque hay algunas mutaciones compartidas, son la minoría”.

Luego, los investigadores usaron algoritmos para predecir cuál de las mutaciones era capaz de provocar una respuesta de las células T, un tipo de glóbulo blanco que patrulla el cuerpo en busca de células errantes. “Si [las células T] ven algo que no parece normal, lo matan”, dice Stephanie Mandl, directora científica de PACT Pharma en el sur de San Francisco, California, y autora principal del estudio. “Pero en los pacientes que vemos en la clínica con cáncer, en algún momento el sistema inmunológico perdió la batalla y el tumor creció”.

Después de una serie de análisis para confirmar sus hallazgos, validar sus predicciones y diseñar proteínas llamadas receptores de células T que son capaces de reconocer las mutaciones tumorales, los investigadores tomaron muestras de sangre de cada participante y utilizaron la edición del genoma CRISPR para insertar los genes que codifican estos receptores. en sus células T. Luego, cada participante tuvo que tomar medicamentos para reducir la cantidad de células inmunitarias que producían, y se infundieron las células modificadas.

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“Este es un proceso de fabricación tremendamente complicado”, dice Joseph Fraietta, quien diseña terapias de cáncer de células T en la Universidad de Pensilvania en Filadelfia. En algunos casos, todo el procedimiento tomó más de un año.

Cada uno de los 16 participantes recibió células T diseñadas con hasta tres objetivos diferentes. Posteriormente, las células editadas estaban circulando en su sangre y presentes en concentraciones más altas cerca de los tumores que las células no editadas antes del tratamiento. Un mes después del tratamiento, cinco de los participantes experimentaron una enfermedad estable, lo que significa que sus tumores no habían crecido. Solo dos personas experimentaron efectos secundarios que probablemente se debieron a la actividad de las células T editadas.

Aunque la eficacia del tratamiento fue baja, los investigadores usaron dosis relativamente pequeñas de células T para establecer la seguridad del enfoque, dice Ribas. “Solo tenemos que golpearlo más fuerte la próxima vez”, dice.

Y a medida que los investigadores desarrollen formas de acelerar el desarrollo de las terapias, las células modificadas pasarán menos tiempo cultivándose fuera del cuerpo y podrían ser más activas cuando se infunden. “La tecnología mejorará cada vez más”, dice Fraietta.

 Un sólido comienzo

Las células T modificadas —llamadas células CAR T— han sido aprobadas para el tratamiento de algunos tipos de cáncer de sangre y de linfa, pero los tumores sólidos han planteado un desafío particular. Los linfocitos CAR T son efectivos solo contra las proteínas que se expresan en la superficie de las células tumorales. Estas proteínas se pueden encontrar en muchos cánceres de sangre y de linfa, lo que significa que no hay necesidad de diseñar nuevos receptores de células T para cada persona con cáncer.

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Pero no se han encontrado proteínas de superficie comunes en tumores sólidos, dice Fraietta. Y los tumores sólidos brindan barreras físicas a las células T, que deben circular por la sangre, viajar al tumor y luego infiltrarse para matar las células cancerosas. En ocasiones, las células tumorales también suprimen las respuestas inmunitarias, tanto al liberar señales químicas supresoras del sistema inmunitario como al utilizar el suministro local de nutrientes para impulsar su rápido crecimiento.

Dice Fraietta que: “El ambiente alrededor de un tumor es como una alcantarilla”,. «Las células T se vuelven menos funcionales tan pronto como llegan al sitio».

Con esta prueba de concepto inicial en la mano, Mandl y sus colegas esperan poder diseñar células T no solo para reconocer las mutaciones del cáncer, sino también para que sean más activas cerca del tumor. Mandl dice que hay varias formas potenciales de endurecer las células T, por ejemplo, eliminando los receptores que responden a las señales inmunosupresoras o modificando su metabolismo para que puedan encontrar más fácilmente una fuente de energía en el entorno del tumor.

Estos diseños elaborados podrían ser factibles gracias a los avances tecnológicos recientes en el uso de CRISPR para editar células T, dice Avery Posey, quien estudia terapias celulares y génicas para el cáncer en la Universidad de Pensilvania. “Se ha vuelto increíblemente eficiente”, dice. “Veremos medios muy sofisticados para diseñar células inmunitarias en la próxima década”.

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-03676-7

Referencia

1. Foy, S. P. et al.Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-05531-1 (2022).