Alarma ante la “edición genómica” en embriones humanos.

Por Nicolás Jouve, Catedrático Emérito de Genética y Presidente de CíViCa.

Hace tres años que se produjo un gran revuelo en el mundo científico, la noticia de que unos investigadores chinos habían manipulado unos embriones humanos, con la técnica llamada CRISPR-Cas9 [1]. La justificación que se usó entonces por quienes vieron en ello un paso irreflexivo es que los embriones eran no viables y que nunca serían implantados. Por supuesto no tanto por tratarse de embriones humanos, vidas humanas en la primera etapa de su desarrollo, sino por los efectos que pudiera tener tal operación en fase adulta o en el tejido germinal y por tato también en futuras generaciones. El pequeño detalle de la naturaleza humana de los embriones fue así ignorado.

El CRISPR-Cas9 es un mecanismo natural de defensa que existe en las bacterias, para eliminar ADN extraño. Este sistema fue descubierto hace más de veinte años por el microbiólogo ilicitano Francisco Juan Martínez Mojica [2]. Tras ello, y aprovechando que desde hace ya quince años se conoce el genoma humano completo, el ADN, y al mismo tiempo el de miles de otras especies, los investigadores han emprendido la utilización en el laboratorio del sistema CRISPR-Cas9 como una herramienta, que permite localizar y eliminar o modificar (editar), cualquier secuencia de ADN de bases nucleotídicas conocidas. A diferencia de otros métodos de corrección de genes ensayados previamente, el sistema CRISPR-Cas9 es más económico, rápido y preciso, por lo que su utilización se ha extendido por los laboratorios de todo el mundo. Esta ingeniosa herramienta de ingeniería genética se ha convertido en las manos de los genetistas en un gran procedimiento para modificar a voluntad el genoma de bacterias, hongos, plantas o animales, con expectativas espectaculares de aprovechamiento en la industria farmacéutica, la mejora genética de plantas cultivadas y de animales domésticos, y ahora para la terapia de enfermedades humanas debidas a alteraciones de los genes.

Realmente Francis Mojica no investigaba para editar genes, sino para conocer mejor la organización estructural y funcional del genoma de los microorganismos, pero su extraordinario descubrimiento dio paso a que se pensara en aplicaciones de todo tipo. La relacionada con la utilización para corregir genes implicados en patologías fue sugerida por dos investigadoras, la francesa Emmanuelle Charpentier y la americana Jennifer Doudna, que propusieron el uso de CRISPR-Cas9 como herramienta para la curación de enfermedades humanas importantes [3].

De este modo, su uso debía llevarse a cabo en células somáticas de los pacientes, de los que se extraería una muestra para su cultivo, y “edición” genética en el laboratorio, para finalmente ser devueltas a los pacientes. Los errores potenciales que se pudieran cometer en tal manipulación, se detectarán antes de su implantación y en caso de no ser detectadas solo se evidenciarían en el propio paciente. Desde un principio se descartó la utilización de esta técnica en células del tejido germinal, el que da lugar a los gametos, para evitar que cualquier error pasase a las generaciones futuras.

De hecho, en 2015, ante la precipitación de este tipo de investigaciones, los doctores David Baltimore, Premio Nobel de Medicina en 1975, y Paul Berg, Premio Nobel de Química de 1980, entre otros, promovieron una moratoria voluntaria para la aplicación de las nuevas tecnologías CRISPR-Cas9 con fines de modificación del genoma de la línea germinal en los seres humanos. Se trataba de detener este tipo de aplicaciones hasta tener garantías de seguridad y un buen análisis de las consecuencias [4].

Sin embargo, en febrero de 2016 sorprendió y provocó un gran debate la noticia de que un equipo de investigadores del Instituto Francis Crick de Londres, dirigido por la Dra. Kathy Niakan, había obtenido permiso del HFEA del Reino Unido, para modificar el genoma de embriones humanos con fines de investigación básica, con la condición de que tras la investigación fueran destruidos y no implantados en un útero materno [5].

Un año después, en un informe de 130 páginas publicado por el influyente Nuffield Council on Bioethics también del Reino Unido, se llamaba la atención sobre los usos de la tecnología de la edición genómica con el CRISPR-Cas9, poniendo el acento especialmente en la manipulación de los embriones humanos [6]. Al mismo tiempo la Academia Nacional de Ciencias, Ingeniería y Medicina de los EE.UU. emitió un informe preventivo de las aplicaciones de la tecnología CRISPR-Cas9 para la modificación genética en el hombre. En la misma dirección, un grupo independiente de bioeticistas europeos ha llamado la atención a la Comisión Europea para la constitución de un comité de dirección que estudie la seguridad y fiabilidad de los métodos de CRISPR antes de su aplicación con fines médicos.

Así estaban las cosas hasta la noticia difundida a través de un video por todo el mundo el pasado 27 de Noviembre, en el que el investigador chino He Jiankui, dice que ha llevado a cabo la edición con CRISPR-Cas9 de unos embriones humanos de los que tras ser implantados han dado lugar al nacimiento de dos bebés. Los embriones de las gemelas Lulu y Nana, procedentes de fecundación in vitro, fueron modificados con esta tecnología con el fin de hacerlas resistentes al virus HIV del SIDA, del que su padre es portador. En el anuncio, He Jiankui se limita a exponer las virtudes de librar a estas niñas, y otros bebés que vienen de camino, de esta temible enfermedad.

Antes de otras consideraciones conviene hacer dos observaciones importantes. En primer lugar las niñas no tenían por qué heredar la susceptibilidad al SIDA, sus embriones podrían estar sanos. En segundo lugar, estamos ante el anuncio de un hecho no contrastado ni publicado en una revista científica, por lo que no existe credibilidad científica de un hecho así.

Pero más importante que todo eso es el riesgo que supone la edición de genes en los embriones humanos, en una fase tan temprana en la que aun no se ha diferenciado el tejido germinal. Es decir, el riesgo de producir errores no controlados, por modificación de otras zonas del genoma -off target-, en un embrión que aun no ha empezado a organizar sus tejidos y entre ellos el germinal, del que surgirán los ovarios o testículos -que se empiezan a formar a partir de la séptima semana del desarrollo embrionario-. La técnica CRISPR-Cas9 no garantiza limpieza absoluta y podrían por tanto quedar afectados otros genes que podrían dar lugar a alteraciones incontroladas en la fase adulta de estas personas y/o ser transmitidas, vía gametos, a sus descendientes de las futuras generaciones.

La utilización banal de los embriones humanos para después implantarlos en un útero para su gestación está fuera del sentido común y de la ley en la práctica totalidad de los países europeos y en los EE.UU. A pesar de ello, la novedad de lo anunciado por He Jiankui no es la edición genómica en los embriones, sino su implantación en un útero para su gestación. Hace tiempo que se están haciendo experiencias de modificación genética con CRISPR-Cas9 en embriones humanos, como la mencionada en el Reino Unido, o la publicada en Nature en  agosto de 2017, llevada a cabo por Sukrat Mitalipov, en la Universidad de Oregón, y Juan Carlos Izpisua Belmonte, en el Instituto Salk en La Jolla, California, y sus equipos de colaboradores, que hicieron edición de genes en embriones humanos procedentes de fecundación in vitro, como modelo para la corrección de una mutación en el gen MYBPC3, causante de una cardiomiopatía hipertrófica [7]. A pesar del optimismo de los autores, ni la eficacia, ni la exactitud, ni la seguridad ofrecen garantías para la utilización de este método para la corrección de mutaciones hereditarias y menos en los embriones. Además, la aplicación requiere a posteriori un “diagnóstico genético preimplantatorio”, lo que supone el descarte de muchos embriones y la posibilidad de modificaciones genéticas o epigenéticas incontroladas como consecuencia de la doble manipulación, CRISPR-Cas9 y DGP.

Ante estos hechos cabe hacerse una serie de preguntas que demuestran la gran frivolidad con la que se divulgan estos temas a una sociedad poco informada ¿lo que se hace en China es peor que lo que se hace en occidente?, ¿no se decía que los embriones humanos son un amasijo de células?, ¿no se decía además, que los embriones obtenidos por fecundación in vitro son “preembriones”? Aunque no se implanten ¿no son tan vidas humanas todos los embriones manipulados, descartados o no? Un poco de rigor y seriedad. Tras la fecundación se forma un embrión unicelular, al que llamamos cigoto, que constituye la primera realidad corporal humana, cuya vida debe ser respetada como un fin en sí misma desde el inicio del desarrollo embrionario. Hasta el final de la octava semana este embrión se desarrolla como lo que es, un ser humano en sus primeras fases de desarrollo y se va preparando para la histogénesis y organogénesis que se completará durante la gestación. Cualquier error en la manipulación genética antes de la formación de los tejidos, y en especial del tejido germinal, no solo afectaría al propio ser humano en crecimiento sino a sus potenciales descendientes.

Pero ahí no queda la cosa, lo peor de todo es que la autorización de las intervenciones sobre el genoma humano embrionario, en principio con fines médicos, invitan a otros proyectos de mejoramiento, diseño o selección de cómo queremos sea un ser humano. Un hecho que abre las puertas hacia otro tipo de finalidades y entra de lleno en las aspiraciones de los proyectos transhumanistas y posthumanistas, un auténtico dislate y una amenaza al ser humano en los comienzos del siglo XXI.

[1] P. Liang y otros, «CRISPR/Cas9–mediated gene editing in human tripronuclear zygotes. Protein Cell. 6 (2015) 363–372.

[2] F. J. M. Mojica, «Long stretches of short tandem repeats are present in the largest replicons of the Archaea Haloferax mediterranei and Haloferax volcanii and could be involved in replicon partitioning». Mol Microbiol 17 (1995) 85–93.

[3] J. A. Doudna – E. Charpentier, «Genome editing. The new frontier of genome engineering with CRISPR-Cas9». Science 346 (6213) (2014) 1258096.

[4] D. Baltimore y otros, «A prudent path forward for genomic engineering and germline gene modification». Science 348 (2015) 36–38.

[5] K. Niakan – K. Eggan, «Analysis of human embryos from zygote to blastocyst reveals distinct gene expression patterns relative to the mouse». Dev. Biol. 375 (2013) 54–64.

[6] H. Ledford. «CRISPR concerns. UK bioethics panel eyes the implications of gene editing» Nature 538 (2016) 17.

[7] H. Ma y otros, «Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos». Nature 448 (2017) 413–419.