Otro avance de la terapia génica. La reactivación del gen causante del síndrome de Angelman

PorTia Ghose – Publicado en The Scientist el 21de Diciembre de 2011

Los científicos han encontrado una forma de reactivar un gen en ratones que es silenciado en un desorden del desarrollo neurológico llamado síndrome de Angelman.

El trabajo ha sido publicado en Nature:

H.S. Huang, et al, “Topoisomerase inhibitors unsilence the dormant allele of Ube3a in neurons,” doi:10.1038/nature1072, 2011. Enlace

Los investigadores han reactivado un gen en ratones que es reprimido en un trastorno llamado síndrome de Angelman, que provoca ataques y retrasos en el desarrollo, entre otros síntomas. El hallazgo despierta esperanzas de una cura potencial para un trastorno devastador, que afecta a una de cada 15.000 personas, y despierta expectativas frente a otras enfermedades de silenciamiento de genes cuya curación podrían orientarse mediante un enfoque similar.

«El gran mensaje es que se puede volver a activar el gen, lo que realmente da mucha esperanza a las familias con ese trastorno», dijo Stormy Chamberlain, un genetista del centro de salud de la Universidad de Connecticut, que no estuvo involucrado en el estudio. Del mismo modo se abren expectativas para pacientes con cualquier enfermedad que es el resultado de un gen cuya función está silenciada.

En 1965, el pediatra Harry Angelman identificó por primera vez el síndrome, un trastorno neurológico que puede causar convulsiones, trastornos del sueño, problemas de habla y problemas de motricidad neurológica, dijo Eileen Braun, el director ejecutivo de la Fundación Síndrome de Angelman y madre de una hija de 21 años de edad con la enfermedad. «Todos estos individuos tienen que ser tratados durante toda su vidas», dijo.

Los investigadores identificaron la raíz del problema en 1997: los pacientes no estaban expresando una copia del gen funcional de la enzima Ubiquitin Ligasa E3A (UBE3A), que debe expresarse en el cerebro por degradación, dijo el autor principal Benjamin Philpot, un neurólogo en la Universidad Chapel Hill de North Carolina,. Como resultado, varias proteínas acumulan a altos niveles en el cerebro, interfiriendo con la función neuronal.

La figura representa la estructura tridimensional de la proteína Ubiquitinquinasa

En todas las personas, sólo se expresa el gen Ube3a que codifica la proteína del cromosoma de la madre, porque una transcripción anti-sentido de los genes del padre reprime la traducción de la copia del padre. Los niños con síndrome de Angelman lo poseen al haber heredado una copia defectuosa o alterada del gen Ube3a de la madre, dejándolos sin posibilidad para producir la proteína necesaria.

Dado que las personas con síndrome de Angelman tienen casi siempre una copia normal del gen de su padre, Philpot y sus colegas se preguntaron si sería posible activar la copia funcional para tratar el trastorno. El equipo probó cultivos celulares contra más de 2.000 compuestos que están activos en el cerebro o regulan la expresión epigenética. Marcaron el gen paterno con una señal fluorescente, de modo que "cuando se expresa el gen Ube3a, se visualiza fluorescencia en las células", dijo Philpot. Sólo un compuesto inducía la fluorescencia en las células. La búsqueda de otras drogas que también detenían al represor de la transcripción condujo eventualmente a los investigadores al hallazgo de 15 compuestos adicionales que también trabajaban en cultivos celulares para activar la traducción de la copia del padre gen Ube3a.

El compuesto más prometedor, un fármaco que se utiliza en el tratamiento del cáncer de pulmón llamada «topotecan», capaz de activar la copia del gen del padre en ratones transgénicos, mostrando que el compuesto podría reactivar el gen Ube3a paterno silenciado en vivo.

Mientras que otro grupo ha activado correctamente el gen utilizando un vector viral, esta es la primera vez que un medicamento no basado en vectores virales ha demostrado los mismos efectos, dijo Chamberlain.

Aún así, hay que superar varios obstáculos, agregó. Podría haber efectos secundarios cuando los investigadores prueben el compuesto más ampliamente. Además, el compuesto fue capaz de funcionar en el cerebro, pero quizá no en niveles lo suficientemente altos para provocar la recuperación neuronal. Encontrar la correcta dosificación también será clave. Los niños que padecen el síndrome de Angelman carecen de la proteína funcional UBE3A, pero los niños con autismo tienen una sobreabundancia de eesta proteína. «Es importante obtener la dosis adecuada del producto del gen ube3a, porque su síntesis en exceso podría causar síntomas de autismo», dijo Chamberlain.