No a la modificación genética en los embriones humanos.

Por Nicolás Jouve, Catedrático Emérito de Genética y Presidente de CíViCa (Asociación miembro de la Federaxión europea OneofUs). Publicado en Actuall el 19 de Marzo de 2018.

En un artículo anterior titulado “La “edición genómica” ¿para curar o para mejorar?…“ señalábamos que a pesar de su reciente aparición, esta tecnología se ha empezado a aplicar mediante acciones concretas en células somáticas de pacientes que padecen enfermedades monogénicas.

La técnica denominada CRISPR-Cas9 imita un mecanismo natural descubierto por el investigador ilicitano Francisco Mogica [1], que existe como un sistema inmune en las bacterias. Los investigadores han aprendido a utilizarlo en el laboratorio como una herramienta para hacer lo que se ha dado en llamar «la edición genómica» o “edición de genes”. Lo que llamó la atención de los investigadores a los efectos de su utilización práctica es el potencial del complejo formado por la unión de una molécula de ácido ribonucleico, “ARN guía”, sintetizada artificialmente para que sirva de “cebo” mediante su unión a la secuencia de ADN que se desea editar o corregir, y la enzima de origen bacteriano Cas9. Este complejo es capaz de reconocer y cortar una región del ADN tras su reconocimiento por el ARN guía. Los investigadores pensaron que dada la capacidad que ya existe de sintetizar artificialmente moléculas de ARN, éstas se podrían diseñar de forma que reconocieran cualquier secuencia de ADN que se quisiera “editar”, añadiéndolo a las células junto con la enzima Cas9. Dado que se conoce el ADN de nuestros genes desde hace quince años, cuando se dio por concluido el Proyecto Genoma Humano, en este momento está abierta la posibilidad de editar, y por tanto modificar, cualquier gen humano. El término “editar” quiere decir corregir las secuencias del ADN, lo cual significa que ante una secuencia de ADN incorrecta se puede proceder a su eliminación y sustitución por otra equivalente y correcta, para la restauración de una función genética determinada.

El sistema CRISPR Cas9 ha sido adaptado para inducir roturas de ADN en sitios específicos del genoma de una forma más simple que otras metodologías de modificación genética utilizadas previamente, a las que ha desplazado en poco tiempo.

En el caso de su aplicación en Medicina se puede utilizar para usos clínicos, con el fin de tratar o prevenir una patología de causa genética en las células somáticas (células no-reproductivas), o para usos de investigación con el fin de conocer el funcionamiento de los genes en células de embriones o de la línea germinal (células reproductivas).

La aplicación en células somáticas procedentes de pacientes con el fin de corregir una región del genoma humano para prevenir o curar una enfermedad mediante acciones en células somáticas es una línea a seguir de enormes posibilidades. Ya se han hecho grandes avances en su aplicación para potenciar la capacidad de reconocimiento de las células tumorales por parte de las células del sistema inmunológico. Se trata de un potencial tratamiento del cáncer por “inmunoterapia” basada en la modificación de células T con CRISPR Cas9. Los resultados obtenidos hasta ahora son satisfactorios en modelos de ratón    para combatir la leucemia [2]. Pero además del cáncer, la idea es tratar de corregir el genoma para tratar enfermedades genéticas raras u otras no tan raras pero sí graves, como la anemia falciforme, el SIDA, fibrosis quística, la hemofilia B, la mucopolisacaridosis, el corea de Huntington, etc. Todas estas enfermedades se caracterizan por tener en común una región conocida alterada de la secuencia de un gen, normalmente por una modificación puntual de sus bases nucleotídicas.

Sin embargo, como en todos los grandes avances de la ciencia siempre aparece un lado oscuro en la vertiente aplicada. En el caso de la tecnología CRISPR Cas9 los riesgos están en el intento de modificar los genes en los embriones o en células germinales

A mitad del 2015 se abrió un gran debate cuando se publicó el trabajo de unos investigadores chinos que utilizaron esta técnica en embriones humanos [3].

En Febrero de 2016 se provocó un gran debate por la noticia de de que un equipo de investigadores del Instituto Francis Crick de Londres, dirigido por la Dra. Kathy Niakan, había obtenido permiso de la UK Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA) para modificar el genoma de embriones humanos con fines de investigación básica.

La “edición” de genes en genomas de embriones humanos, tiene en sí el gran riesgo al poder inducir cambios incontrolados que, en caso de que los embriones resultantes fuesen viables, podrían trascender a futuras generaciones. Esto es sin duda un reclamo para quienes a partir de ahora pretendan aplicar estas técnicas de edición de genes con fines no clínicos sino de “mejoramiento” de la especie humana.

También es cierto que hay investigadores que tratan de utilizar la edición de genes en embriones obtenidos por fecundación ni vitro para la corrección de enfermedades. Es el caso de los grupos de investigadores que dirigen el americano Sukrat Mitalipov (Universidad de Oregon), y el español Juan Carlos Izpisua Belmonte (Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla en California) [4]. Estos equipos de investigación han ensayado la aplicación de CRISPR-Cas9 para corregir una mutación en la forma mutada del gen MYBPC3 causante de una cardiopatía hipertrófica, editando el gen en espermatozoides portadores de la mutación antes de producir los embriones humanos mediante fecundación in vitro. Se trata de activar una respuesta correctora endógena, añadiendo a los espermatozoides procedentes de un padre heterocigoto, MYBPC3^WT MYBPC3^∆GAGT la enzima Cas9 y el ARNguía para la corrección in situ del gen alterado MYBPC3^∆GAGT (50% de sus gametos). Una vez eliminado del genoma la región del ADN alterada y tas la fecundación (mitad de los embriones) se produciría una reparación usando el ADN homólogo no alterado del gen procedente de la madre. Los resultados fueron parcialmente satisfactorios y a pesar del optimismo de los autores, ni la eficacia, ni la exactitud ofrecen garantías de seguridad para la utilización de este método para la corrección de mutaciones hereditarias en embriones humanos en unión a un “diagnóstico genético preimplantatorio”. La técnica supone una doble manipulación de las células germinales, una utilización de CRISPR-Cas9 no exenta de inexactitud y un diagnóstico genético preimplantatorio, que además de restar algunas células al embrión para su análisis, implica el descarte de muchos embriones.

Ante la situación creada por este tipo de investigaciones, el Dr. David Baltimore, Premio Nobel de Medicina en 1975 y Presidente honorario del California Institute of Technolog, y el Dr. Paul Berg (1926-), Premio Nobel de Química de 1980 y Profesor Emérito de Bioquímica de la Universidad de Stanford, promovieron una reunión a la que asistieron muchos científicos y en la que se propuso una moratoria voluntaria sobre la aplicación de CRISPR Cas9, para la modificación del genoma de la línea germinal en los seres humanos, hasta que los científicos y expertos en ética hayan analizado conjuntamente las consecuencias [5].

La cuestión es si todo esto nos debe dejar indiferentes, o por el contrario debemos rechazar la manipulación, utilización y destrucción de los embriones humanos “sobrantes” procedentes de la fecundación in vitro. La respuesta es que no debemos dejarnos seducir por algo que se ofrece con la misma, si no menor, probabilidad de éxito que las células madre embrionarias, que tras la destrucción de miles de embriones ha quedado relegada a una página más de una investigación infructuosa.

Las razones para oponerse a la utilización de los embriones en investigación son al menos las siguientes:

• En primer lugar, por los propios fines de las investigaciones. No tiene sentido utilizar embriones humanos para conocer mejor los mecanismos de acción de los genes (caso de las investigaciones de la Dra. Niakan). Todos los Mamíferos tienen un desarrollo embrionario similar, regulado por los mismos genes “ortólogos”, por lo que este tipo de investigaciones pueden hacerse en los genomas de las especies que tradicionalmente se ha utilizado como modelo (ratones, ratas, etc.) En el caso de la investigación de los doctores Mitalipov e Izpisua Belmonte, se podrían perfectamente utilizar del mismo modo embriones de ratón como modelos para indagar la posibilidad de corregir genes en los espermatozoides o en la fase temprana del desarrollo, antes de hacerlo en embriones humanos.
• En segundo lugar, porque la destrucción de embriones supone la destrucción de vidas humanas. El hecho de que procedan de fecundación in vitro no altera su naturaleza humana. Como un detalle positivo, es interesante hacer notar que en ninguna de estas investigaciones se utiliza el eufemismo “preembrión”.
• En tercer lugar, por la propia inseguridad de la tecnología CRISPR-Cas9. De momento no es lo suficientemente precisa como para lanzarse a su uso indiscriminado en la edición de genes humanos y menos aún en los embriones. Probablemente es por esta razón por lo que los equipos de investigación deciden destruirlos tras su utilización.
• En cuarto lugar porque va en contra de un mínimo de ética científica. La modificación genética en embriones humanos va contra la dignidad humana y contraviene los principios establecidos en el llamado Convenio de Oviedo de la UNESCO de 1997 “Sobre los Derechos Humanos y la Biomedicina”, en cuyo Art. 13 se declara: «no podrá realizarse intervención alguna en el genoma humano si no es con fines preventivos, terapéuticos o diagnósticos, y a condición de que no tenga por objeto introducir ninguna modificación en el genoma de la descendencia». En los casos citados no se trata de utilizar la modificación genética para beneficio del embrión. Ni siquiera se pretende conservar su vida.
• Por último, la edición de genes en embriones abre el camino hacia la aplicación de estas técnicas de ingeniería genética con fines de “mejoramiento” de la especie humana. ¿Quién detendrá a quienes no pretendan corregir una patología o curar una enfermedad, sino cambiar algún rasgo físico o de otra naturaleza humana? Este es otro debate que queda pendiente pero del que habrá que empezar a preocuparse.
• La investigación biomédica ofrece la esperanza de aliviar enfermedades humanas e ir en la dirección de solucionar las enfermedades complejas como el cáncer, pero antes es necesario asegurar que existe un amplio consenso sobre la seguridad que plantean las nuevas aplicaciones. De acuerdo con el National Human Genome Researh Institute, como con muchas nuevas tecnologías, existe una preocupación con que la corrección del genoma pueda ser accesible solo a personas con recursos económicos, lo que aumentaría la discriminación en el acceso al cuidado médico y a otras intervenciones. Esta preocupación llevada a su extremo, de aplicarse a los embriones o a la línea germinal, conduciría a creación de individuos de una calidad especial, definida por el “mejoramiento” de su genoma [6]. Como decía el gran C.S. Lewis (1898-1963): «El poder del hombre para hacer de si mismo lo que le plazca significa el poder de algunos hombres para hacer de otros lo que les plazca”.

[1] Mojica FJM, Ferrer C, Juez G, Rodríguez-Valera F (1995) Long stretches of short tandem repeats are present in the largest replicons of the Archaea Haloferax mediterranei and Haloferax volcanii and could be involved in replicon partitioning. Mol Microbiol 17:85–93.

[2] DeWitt, M.A, Magis, W., Corn, J.E. et al.  Selection-free genome editing of the sickle mutation in human adult hematopoietic stem/progenitor cells. En Transl. Med. 8, 360ra134 (2016).

[3] Liang, P. et al. CRISPR/Cas9-mediated gene editing in human tripronuclear zygotes. Protein Cell. 6 (2015): 363-372.

[4] Ma, H., Marti-Gutierrez, N., Izpisua Belmonte, J.C., Mitalipov, S. et al. «Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos». Nature 448 (2017): 413–419.

[5] Baltimore, D., Berg, P. et al.  «A prudent path forward for genomic engineering and germline gene modification». Science, 348 (2015): 36-38.

[6] National Human Genome Researh Institute. What are the ethical concerns about genome editing?. https://www.genome.gov/27569225/what-are-the-ethical-concerns-about-genome-editing/ Ago. 2017.