Las preocupaciones de seguridad dificultan una prometedora terapia contra el cáncer

Por Heidi Ledford. Publicado en Nature el 12 de Octubre de 2016

Las primeras terapias con células T para combatir los tumores que están cerca de ser aprobadas en los E.E.U.U., llevan a los investigadores a dirigirse a alternativas menos tóxicas.

 Figura.- Células de linfoma dividiendo, que se pueden destruir por la terapia de CAR-T.

Un tratamiento consistente en armar células T del sistema inmunológico para luchar contra el cáncer se ha puesto en cuestión por su carencia de precedentes de éxito clínico.

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 El progreso de esta terapia, llamada CAR-T, ha sido cuestionado por su toxicidad; se han divulgado varias muertes en ensayos clínicos. Aun cuando la primera compañía se lanzó a su uso tras la aprobación de la Oficina Nacional del Medicamento (FDA) de los EE.UU., esperada antes de fin de año – los investigadores insisten en el trabajo necesario de hacer más seguras las células de T modificadas.

Hacer esto es crucial antes de expandir el uso de la terapia a más gente, dice Anthony Walker, socio gestor deAlacrita, una firma de Londres. “Ahora es medicina heroica,” dice – un tratamiento que se aplica solamente a personas en las que todo ha fallado. Toman “pacientes que a veces están al límite de su vida.”

La mayoría de los procedimientos del CAR-T comienzan extrayendo células blancas de la sangre de un paciente y filtrando las células de T. Esas células T se modifican genéticamente para reconocer las células de cáncer, y después se devuelven al paciente, listas para la batalla. Este procededimiento ha demostrado un éxito notable contra leucemias y linfomas: en un estudio, todos los rastros de leucemia desaparecieron en el 90% de los pacientes que recibieron el tratamiento (S. L. Maude et al. N. Engl. J. Med. 371, 1507–1517; 2014).

Los resultados tales como ésos han estimulado con frenesí a un inversionista económico. Novartis, un gigante farmacéutico suizo ha invertido en la técnica en 2012. En 2014, la firma Kite Pharma de Santa Mónica, California, ha aportado 128 millones de dólares al tratamiento CAR-T. Unos meses más adelante, uno de sus competidores, Juno Therapeutics de Seattle, Washington, ha destinado 264 millones de dólares en un ofrecimiento público inicial.

Ahora Kite Pharma está compitiendo para ser la primera en traer la terapia del CAR-T al mercado. El 18 de octubre, la compañía pondrá al día a inversionistas en sus planes para fabricar y vender esta compleja terapia, que espera lanzar en 2017.

Pero la toxicidad del tratamiento ha desalentado a algunos inversionistas. El 26 de septiembre, Kite Pharma conoció los resultados internos del ensayo clínico  a personas con linfoma agresivo de non-Hodgkin (véase go.nature.com/2djdqen). Cerca de una mitad de los pacientes desarrolló efectos secundarios neurológicos serios, y el 18% desarrollaron una condición mortal llamada el síndrome del lanzamiento de citokinas, que puede causar fallo orgánico. Dos de los 62 pacientes murieron como resultado del tratamiento.

Sin embargo, la toxicidad es poco probable que disuada a la FDA, aun dados los efectos del tratamiento, dice el analista Michael Yee del banco de inversión RBC de San Francisco, California. “Se ha transformado lo que era esencialmente una sentencia de muerte en un potencial de una remisión duradera”.

Pero la toxicidad obliga a mejorar el tratamiento. Un acercamiento que los investigadores están estudiando para elevar la seguridad es mejorar la estandarización de la dosis de cada paciente de las células de T. Las terapias del CAR-T comienzan típicamente con una mezcla de varias clases de células T, con funciones muy diversas. “No todas las células T son iguales” dice Stanley Riddell, inmunólogo del centro Fred Hutchinson de investigación de cáncer en Seattle. Para crear un coctel mejor-definido de células T, en el  laboratorio de Riddell primero se separan los diferentes tipos de células T y después los mezclan otra vez en proporciones específicas. De esta manera, dice, los ensayos en 140 pacientes sugieren hasta ahora que el acercamiento proporciona un control mejor de la dosificación – y de la toxicidad (véase, por ejemplo C. J. Turtle et al. J. Clin. Invest. 126, 2123–2138; 2016)

Otros grupos han desarrollado un “interruptor suicida” para desconectar las células del CAR-T en el cuerpo. Si la toxicidad deviene fuera de control, los doctores pueden administrar una droga que activa el interruptor -una versión modificada de una proteína llamada caspasa-9 – lo que provocaría la autodestrucción de las células CAR-T.

Este acercamiento no es muy popular entre los investigadores clínicos, que a menudo optan por tratar con reacciones tóxicas por medio de otras drogas antes que arriesgarse a completar un tratamiento. Michel Sadelain, inmunólogo del  Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New York City le dice a Walker: “Qué hace usted destruyendo una medicación extremadamente costosa después de haberla administrado”.

Pero el investigador del cáncer Malcolm Brenner del Malcolm Brenner de la Facultad de Medicina de la Universidad de Baylor en Houston, Tejas, dice que el interruptor no es todo o nada: la adición apenas de un poco de la droga de la activación puede reducir los efectos tóxicos sin matar a todas las células de T dirigidas.

Michael Brown, un clínico e investigador del cáncer del Royal Adelaide Hospital de Adelaida, Australia, está utilizando el acercamiento del “interruptor-suicida” en su ensayo clínico del CAR-T contra melanoma.  Él dice, que sus pacientes no lo han necesitado hasta ahora. Pero tener el interruptor le ayuda a sentirse más seguro sobre el ensayo, en el cual las células de T apuntan a una proteína que es más abundante en el melanoma pero que también se expresa a niveles más bajos en tejido fino normal del cerebro.

Muchos investigadores esperan reproducir el éxito del CAR-T contra la leucemia en tumores sólidos tales como el melanoma. Y, al igual que Brown, están luchando para encontrar las proteínas en las células de cáncer que podrían servir como blancos para las células de T pero que estén ausentes en tejidos finos normales. Una forma podía ser centrarse en las proteínas múltiples expresadas por las células del cáncer, dice Sadelain. La terapia entonces atacará solamente a las células que expresan todas esas proteínas, para proporcionar una manera más exacta de marcar las células del tumor para su destrucción.

Por ahora, todos los esfuerzos están en Kite Pharma para ver si puede conseguir su terapia aprobada por los reguladores y en hospitales.  Si la compañía tiene éxito, Walker apuesta a que el tratamiento será el primero de una larga línea de terapias del CAR-T. “Estamos tan al inicio en este campo,” dice. “dentro de 10-15 años, pienso que todo habrá cambiado”.

Referencia
Nature, 538, 150–151 (13 October 2016) doi:10.1038/538150a