Cerebros humanos débiles, cerebros de ratón fuertes

Por Javier Novo, Profesor de Genética de la Universidad de Navarra, publicado en a100ciacierta, el 11 de Diciembre de 2014

Creo que la mejor forma de cerrar (en lo que a este blog se refiere) este magnífico año 2014 es con un post sobre el cerebro. Cada vez me fascina más este campo, especialmente en sus aspectos evolutivos. Porque, no nos engañemos, la gran pregunta que nos falta por responder es cómo nuestro cerebro ha llegado a ser lo que es… En esta línea, me gustaría compartir algunas reflexiones sobre un par de artículos científicos publicados recientemente que han pasado algo desapercibidos o han sido tratados de modo desigual.

Por un lado, hemos tenido noticia de la identificación de lo que -en un alarde de originalidad- la mayoría de los medios denominaron el “punto débil” del cerebro. El artículo original publicado en PNAS es un poco más refinado. En primer lugar, identifica cuáles son las primeras regiones cerebrales que se alteran con la edad en personas normales. Curiosamente, se trata de un conjunto de áreas que colectivamente configuran lo que se conoce como corteza transmodal. Según el modelo que explica cómo las sensaciones se convierten en cognición, estas son las áreas que se encargan de relacionar y asociar los estímulos aislados y generar representaciones de mayor significado. Lo apasionante es que estas áreas son las últimas en estructurarse durante la formación del cerebro humano ya que no se completan hasta la adolescencia. Y, lógicamente, son responsables de las principales diferencias de nuestro cerebro respecto al de otros grandes simios, en los que –dicho sea de paso- no existe nada similar a nuestra adolescencia.

“Las regiones que se forman más tarde durante la maduración del cerebro son las primeras que degeneran al envejecer”

El asunto tiene su miga porque desde hace tiempo se había postulado este modelo “simétrico” según el cual las últimas regiones cerebrales en formarse serían las primeras en degenerar con la edad, pero hasta ahora nadie lo había demostrado con datos. En este caso, los neurocientíficos analizaron imágenes de resonancia magnética funcional en casi 500 voluntarios sanos y encontraron dos patrones claros asociados con el envejecimiento: la pérdida global de masa gris (algo ya conocido) y cambios en las regiones que conforman la red transmodal: corteza prefrontal lateral, surco intraparietal, corteza orbitofrontal, surco temporal superior, corteza cingulada posterior, lóbulo temporal medial, el opérculo parietal y algunas otras. De modo que sí, las regiones que se forman más tarde durante la maduración del cerebro son las primeras que degeneran al envejecer.

Lo evidente, llegados a este punto, era comprobar si estas mismas áreas están afectadas en la principal enfermedad neurodegenerativa asociada al envejecimiento, la enfermedad de Alzheimer. Así que los científicos utilizaron imágenes similares obtenidas de pacientes y vieron que –efectivamente- las áreas afectadas se solapaban de modo significativo. Pero también tuvieron la brillante idea de comprobar qué pasaría en los cerebros de pacientes con una enfermedad que se gesta durante la adolescencia: la esquizofrenia. Y el resultado fue el mismo, las regiones afectadas coinciden significativamente con las que se alteran durante el envejecimiento.

“La evolución de nuestro maravilloso cerebro, no ha sido “a coste cero” sino que ha traído consigo la aparición de enfermedades hasta entonces desconocidas en el mundo de los simios”

¿Qué reflexiones podemos hacer sobre este magnífico hallazgo? Por un lado, se confirma una vez más que nuestra evolución, y especialmente la evolución de nuestro maravilloso cerebro, no ha sido “a coste cero” sino que ha traído consigo la aparición de enfermedades hasta entonces desconocidas en el mundo de los simios. Está por ver si existe algún chimpancé con esquizofrenia, o que padezca Alzheimer en caso de llegar hasta una edad muy avanzada, pero resulta poco probable ya que carece de las estructuras que se alteran en estas enfermedades.  Pero además, el hecho de que una enfermedad que se genera en el cerebro adolescente (la esquizofrenia) comparta las mismas lesiones con otra que aparece al final de la vida (el Alzheimer), hace pensar que se podría predecir la aparición de esta última en función de cómo haya sido el desarrollo cerebral durante la adolescencia. O quizás los mismos factores de riesgo, tanto ambientales como genéticos, están presentes en ambos casos. Sin duda, un tema para investigar en los próximos años.

La otra investigación que tiene que ver con el cerebro apareció en la revista The Journal of Neuroscience y no ha sido muy comentada a pesar de que se presta a todo tipo de excesos literarios, como “ratones con cerebro mitad humano”, por ejemplo. La historia es sencilla, pero no por ello menos fascinante. Hace poco más de un año, neurocientíficos de Nueva York trasplantaron células progenitoras gliales humanas al cerebro de ratones recién nacidos. Como su nombre indica, se trata de unas células madre que se especializan en generar células de la glía, esa red celular que sustenta a las neuronas. Hoy en día sabemos que las células gliales son de gran importancia para el correcto funcionamiento del cerebro. Un tipo de células de la glia, los astrocitos, establecen conexiones con las neuronas y favorecen la transmisión de impulsos nerviosos, permiten un correcto aporte de nutrientes, e incluso guían las conexiones sinápticas que se establecen en el cerebro durante el desarrollo embrionario. Los oligodendrocitos, otro de los tipos principales de glía, recubren de mielina muchas neuronas del cerebro.

“Las células gliales progenitoras humanas no sólo sobreviven en el cerebro de los ratones, sino que terminan por reemplazar a las propias células progenitoras de los animales”

En aquellos primeros experimentos, los investigadores comprobaron que las células progenitoras humanas eran capaces de asentarse en el cerebro normal de un ratón y formar astrocitos, llegando incluso a mejorar el aprendizaje y la memoria de los animales. Ahora, los mismos científicos publican un estudio más amplio que arroja más detalles sobre estos procesos. Básicamente, las células progenitoras humanas no sólo sobreviven en el cerebro de los ratones, sino que terminan por reemplazar a las propias células progenitoras gliales de los animales. No está clara la naturaleza de esta ventaja competitiva, pero un año después del trasplante prácticamente el 100% de las células progenitoras eran de origen humano. En el caso de ratones que padecen una enfermedad desmielinizante, el efecto fue aún más dramático porque las células progenitoras humanas generaron oligodendrocitos y los síntomas de los animales mejoraron al aumentar la formación de mielina.

“Para comprobar si los astrocitos humanos son también superiores a los de chimpancés y otros grandes simios, habría conseguir cerebros de chimpancés en los que todas las células gliales sean de origen humano”

Lo cual sugiere varias cuestiones. En primer lugar, una bastante evidente y con aplicaciones prácticas: estos progenitores pueden ser muy útiles para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes en humanos, como la esclerosis múltiple. De hecho, los científicos ya han solicitado permiso para comenzar los ensayos con estas células progenitoras en pacientes.

Pero lo más interesante, a mi modo de ver, sería comprobar cómo funcionaría el cerebro de ratones que lleven únicamente astrocitos de origen humano. Todavía no se ha llegado a ese punto, pero no cabe duda que estos animales (en los que todos sus progenitores gliales son humanos) representan un primer paso en esa dirección. Según los datos existentes, es previsible que se potencien algunas funciones cognitivas, lo cual también arrojaría datos sobre la evolución de estas células en humanos. Después, habría que comprobar si las células progenitoras y los astrocitos humanos son también superiores a los de chimpancés y otros grandes simios, y cómo y por qué. Pero para eso habría conseguir cerebros de chimpancés en los que todas las células gliales sean de origen humano. Y por ahora, nadie parece dispuesto a dar ese paso…