La trisomia 21 tiene efectos sobre la expresión de genes de todo el genoma

Por Rina Shaikh-Lesko, Publicado en The Scientist el 16 de Abril de 2014

Según un estudio publicado en Nature el 16 de Abril, el cromosoma extra presente en el síndrome de Down puede afectar a la regulación transcripcional más allá del propio cromosoma 21.

U.S. DOE, HUMAN GENOME PROJECT

En un estudio de un par de gemelos monozigóticos de los que sólo uno presentaba síndrome de Down, un equipo dirigido por Stylianos Antonarakis de la Facultad de Medicina de la Universidad de Ginebra en Suiza, ha descubierto que la trisomía 21 puede afectar a otros cromosomas.

Este caso raro de gemelos permitió a los investigadores comparar los efectos del síndrome de Down en la expresión génica en dos individuos genéticamente idénticos. Los investigadores encontraron que en el gemelo con síndrome de Down, los genes localizados en zonas del genoma de expresión normalmente elevada en las personas sin el trastorno presentaban una expresión reducida, mientras que los genes en territorios que normalmente tienen una expresión reducida, mostraban una mayor expresión.

Robin Dowell de la Universidad de Colorado, un investigador no implicado en el trabajo ha señalado que esto implica que en el síndrome de Down hay efectos sobre la respuesta a la expresión génica que afectan a los demás cromosomas, en contra de la  percepción simplificada mantenida durante mucho tiempo de que el cromosoma extra 21 era el único responsable de los síntomas.

El equipo suizo examinó las secuencias de ARN mensajero (ARNm) en fibroblastos de la piel de ambos gemelos. Los investigadores encontraron 182 genes que variaron en los niveles de expresión entre los individuos, incluyendo algunos que codifican proteínas. Apodaron a este efecto sobre la expresión de determinados territorios génicos «disfunción de dominios de la expresión génica», o GEDDs y sugirieron que estos GEDDs interfieren con la habilidad de las células para regular la transcripción, posiblemente contribuyendo con copias adicionales de los genes que intervienen en la regulación génica. De hecho encontraron Dominios similares cuando estudiaron modelos de síndrome de Down en ratón. Las células de los gemelos humanos convertidos en células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) retuvo las GEDDs.

Cuando los investigadores estudiaron GEDDs en individuos no relacionados genéticamente, encontraron que la variación de la expresión génica entre individuos no emparentados fue lo suficientemente acusada como para enmascarar el efecto de la desregulación, lo que podría explicar por qué este efecto no fue identificado antes. Dowell piensa que esta publicación explica como la variación genética entre individuos podía enmascarar los efectos de la trisomía sobre la expresión génica de otras regiones del genoma.

Antonarakis señaló que «la mera adición de un pequeño trozo de ADN —de alrededor de unos 30 megabases (1 por ciento del genoma)— puede perturbar el transcriptoma entero, todos los genes del genoma. Y no sólo alterarlos, sino alterarlos de forma específica y programada». Además, señaló que tal disturbio de regulación génica podría ser común en otras anormalidades cromosómicas, incluyendo otras trisomías relacionadas con otros síndromes y, posiblemente, el cáncer.

Antonarakis y sus colegas investigaron los cambios en la metilación del ADN como una posible causa del GEDDs, pero no halló diferencias significativas en los niveles de la metilación de citosina entre las células de cada gemelo. Los investigadores correlacionan estos dominios disfuncionales con dominios asociados a la membrana nuclear interna previamente identificados.

Según Ahmad Salehi, un investigador de la Universidad de Stanford no involucrado en el estudio, el siguiente paso es descubrir el mecanismo que hay detrás de los GEDDs. «¿Son genes individuales o está implicado mucho más ADN? Esta publicación no da respuesta a esta pregunta», dijo Salehi. «Sería un gran hallazgo si nos encontramos que hay genes específicos que son capaces de regular masivamente la expresión de otros genes».

El equipo de Antonarakis se plantea investigar los genes individuales de posible impacto sobre la regulación de la transcripción en el síndrome de Down.

Referencia

A. Letourneau et al., “Domains of genome-wide gene expression dysregulation in Down’s syndrome,” Nature, 508:345-50, 2014.