Un gen implicado en trastornos mentales

Por Kate Yandell, publicado en The Scientist el 6 de Agosto de 2013

Photo WIKIMEDIA, ABOGOMAZOVA

Defectos en el gen TOP3β pueden llevar a problemas de desarrollo neurológico en las personas con síndrome de frágil X y esquizofrenia.

Schizophrenia y el syndrome del fragil X están implicados en problemas mentales. Dos estudios publicados a principios de esta semana (4 de Agosto) en Nature Neuroscience identifican un gen que pueden dar lugar a problemas de desarrollo del sistema nervioso asociados a estas enfermedades. El gen topoisomerasa 3β (TOP3β), codifica una enzima que interactúa con FMRP, una enzima responsible del syndrome del frágil X  cuando muta. Los investigadores sospechan que la interacción de estas proteínas estn implicada en el desarrollo normal de la capacidad mental.

"Agregan un mecanismo plausible y un apoyo adicional a la creciente comprensión del papel del cromosoma frágil X en una amplia gama de enfermedades de neurodesarrollo," dijo Richard McCombie, un genetista del Cold Spring Harbor, laboratorio no involucrado en el estudio.

"Nelson Freimer, un genetista y psiquiatra de la Universidad de California, Los Angeles, trabaja en el factor TOP3β mientras realiza un estudio sobre la genética de residentes del norte de Finlandia. Finlandia es conocido entre los genetistas por la deriva genética —un proceso por el cual se fijan genes debido al azar por la pequeñez de la población— y en el norte de Finlandia, este fenómeno evolutivo es particularmente agudo. Debido a la escasa población del país y aislamiento histórico, muchas mutaciones que causan enfermedades tuvieron la oportunidad de acumularse y fijarse por azar en sus residentes.

Cuando Freimer y sus colaboradores analizan las deleciones –pérdida de una región del genoma- en los genomas de la población norteña de Finlandia, encontraron que el cromosoma 22 tenía una pequeña deleción con una frecuencia elevada en comparación con el resto de la población finlandesa. Dentro de la región perdida se encuentre el gen TOP3β.

Utilizando muestras de casos y controles, los investigadores descubrieron que la supresión estaba asociada a esquizofrenia en el norte de Finlandia y en toda Finlandia, pero que no estaba significativamente asociada con la esquizofrenia en otras partes de Europa. También mostraron que la eliminación se asoció con discapacidad intelectual en el norte de Finlandia.

Michael Ronemus, un genetista del Cold Spring Harbor laboratorio no involucrado en el estudio, dijo en un correo electrónico al científico que TOP3β era "casi seguro" un gen de la esquizofrenia, aunque los resultados deben ahora ser replicados en una población más diversa, señaló.

Mientras tanto, Weidong Wang del National Institute on Aging (Instituto Nacional sobre el envejecimiento) y sus colaboradores comenzaron a investigar TOP3βpor sus efectos sobre la vida en ratones y descubrió una conexión entre el gen y el síndrome del frágil X, un trastorno genético ligado al cromosoma X que lleva al deterioro intelectual y puede ser una causa genética del autismo. Cuando los investigadores purificaron TOP3β, encontraron que formó un heterodímero con la proteína FMRP y otra proteína, llamada TDRD3. TDRD3, forma un puente entre la FMRP y TOP3β. El grupo de Freimer había confirmado de forma independiente tal interacción.

Wang y sus colegas han propuesto la hipótesis de que las mutaciones FMRP podrían estar causando los problemas de desarrollo intelectual asociados con el síndrome frágil X, interrumpiendo la habilidad de FMRP de interactuar con TOP3βy TDRD3.  Específicamente, los investigadores sospechaban que TOP3βera una topoisomerasa de ARN, desenredando ARN y ayudando a su metabolismo. Hermana de TOP3βes TOP3α, una proteína que pertenece a una clase de enzimas llamadas Topoisomerasas de ADN que ayudan a desenredar nudos de ADN mediante la creación y reparación de roturas en los filamentos de ADN de cadena doble. De hecho, TOP3βse localizada en áreas asociadas con el procesamiento del ARN y ayuda a el procesamiento de los ARN mensajeros asociados con el desarrollo neurológico. Además, los investigadores demostraron directamente que TOP3βtienen al menos alguna actividad de la topoisomerasa de ARN. "Específicamente puede trabajar un círculo de ARN en un nudo," dijo Wang.

Cuando Wang y sus colegas introducen la mutación TOP3β en moscas de la fruta y ratones, los animales desarrollan problemas en la formación de sinapsis. Por otra parte, TOP3β mutado, en la mosca de la fruta reduce los niveles de expresión de la proteína tirosina quinasa 2 asociada a esquizofrenia, cuyo ARN mensajero ha demostrado ser un objetivo vinculante de TOP3β y de FMRP. Wang y sus colegas supponen que TOP3β regula la traducción de proteínas importantes para el desarrollo neurológico a través de la actividad de la topoisomerasa.

Freimer, sin embargo, enfatiza que una enfermedad como la esquizofrenia tiene múltiples causas genéticas y que una mutación de TOP3β no garantiza ningún resultado concreto. "No todas las personas con esquizofrenia va a tener este gen involucrado", dijo. Por el contrario, "no todo el mundo con esta eliminación va a tener ningún deterioro evidente."

“Son estudios provocativos”, dijo Ronemus, “Hay que seguir investigando”

Referencias

G. Stoll et al., “Deletion of TOP3β, a component of FMRP-containing mRNPs, contributes to neurodevelopmental disorders,” Nature Neuroscience, doi:10.1038/nn.3484, 2013.

D. Xu et al., “Top3βis an RNA topoisomerase that works with fragile X syndrome protein to promote synapse formation,” Nature Neuroscience, doi:10.1038/nn.3479, 2013.