Secuenciación del genoma de los bebés antes de nacer

Por Kai Kupferschmidt Publicado en Science Now el 6 de Junio de 2012 (traducido por N. Jouve)
 
En el futuro, el ADN fetal que circula en la sangre de la madre podría utilizarse para predecir el riesgo del bebé de poseer muchas enfermedades.  Crédito de Henrik Jonsson
 
Este Artículo está relacionado y completa el publicado en CíViCa el 9 de Junio de 2012: Análisis del genoma fetal en la sangre de la madre embarazada
 
¿Qué sucedería si se pudiese predecir el futuro médico de su hijo mientras está todavía en el útero? Dar un paso importante hacia ese objetivo, está lleno de preguntas éticas y potenciales terapéuticos, los científicos han predicho ahora con exactitud casi el genoma entero de un feto a partir de la secuenciación del ADN de la sangre de la madre y el ADN de la saliva del padre.
 
Actualmente, el diagnóstico prenatal para un pequeño número de trastornos genéticos se realiza generalmente en células fetales que los médicos capturan del fluido amniótico en el útero (amniocentesis) o a partir de un fragmento de tejido placentario (muestreo de vellosidades coriónicas). Pero estos métodos, que requieren la inserción de una aguja o un tubo en el útero o la placenta, pueden causar abortos espontáneos en aproximadamente el 1% de los casos. En 1997, el patólogo químico Dennis Lo, ahora en la Universidad China de Hong Kong, descubrió que aproximadamente el 10% del ADN celular libre flotando en el torrente sanguíneo de una mujer embarazada se deriva de su feto. En 2010 en un trabajo que se había publicado en Science Translational Medicine, el grupo de Lo mostró que esos fragmentos de ADN fetal son suficientes para reconstruir el genoma completo del feto, y que debe ser posible usar este ADN para probar la presencia en el feto de enfermedades genéticas sin exponerlo al riesgo de un procedimiento invasivo. "La mayor ventaja es que se podrán salvar todos aquellos bebés que se perderían," dice Lo.
 
Pero es difícil distinguir el ADN fetal en la sangre del ADN de la madre. Una estrategia hace uso de sutiles variaciones genéticas que existen entre los pares de cromosomas de la madre. En la mayoría de los casos, para una determinada secuencia genética en un cromosoma específico, las variantes de cada par deben estar igualmente representadas en la sangre de la mujer. Pero en una mujer gestante, cuyo hijo ha recibido sólo una variante como parte de su herencia genética, su sangre contendrá un poco más de esa variante por el ADN fetal flotante. Si se conocen los patrones de la madre de variantes genéticas o haplotipos, las estadísticas permitirían a los investigadores deducir qué variantes transmite ella a su descendencia. En 2010, Lo mostró que conocidas las secuencias de los haplotipos de ambos padres, sería posible predecir el genoma del niño desde el ADN de la sangre de la mamá de una gestante.
 
"Pero hay una gran diferencia entre mostrar lo que se puede hacer y hacerlo", dice Jay Shendure, científico del genoma de la Universidad de Washington, Seattle. En el nuevo estudio, él y su equipo secuenciaron ADN del plasma —fluido de la sangre excluidas las células— de una mujer de 18.5 semanas de embarazo. Comparar ese ADN con secuencias del genoma procedentes de la saliva del padre y la sangre de la madre, permitiría a los investigadores identificar secuencias de ADN fetales que computacionalmente se podrían atribuir al genoma del niño. La comparación con la secuencia del genoma del bebé determinada después de nacimiento mostró las predicciones del equipo con más de 98% de precisión.
 
"Esta es la primera vez que un feto se ha secuenciado de forma no invasiva" dice Shendure, cuyo equipo publica sus hallazgos hoy on line en Science Translational Medicine. Los investigadores repitieron también correctamente el experimento en un segundo feto joven —tras 8,2 semanas de la concepción-, tiempo en el que hay menos ADN fetal en la sangre de la madre.
 
Los científicos también trataron de encontrar nuevas mutaciones en el niño que ni el padre ni la madre portaban, sino que surgieron durante el proceso reproductivo cuando se produjeron el esperma y el óvulo, o durante la fecundación. Dichas mutaciones de novo son importantes porque algunas de las más graves enfermedades genéticas surgen de esta manera, y los padres y los médicos normalmente no tienen ningún indicio de que un niño será afectado hasta después del nacimiento. Para el niño del estudio inicial, se identificaron 44 mutaciones de novo después del nacimiento —ninguna de las cuales determinarían causa de una enfermedad grave-. Mientras que el análisis del ADN fetal había predicho 39 de aquellas variaciones, también predijo erróneamente 25 millones de otras posibles mutaciones de novo. Esta enorme tasa de falsos positivos podría sugerir que un feto es portador de un trastorno genético sin que realmente sea así.
 
Los científicos no podrían predecir el aspecto del genoma del niño en aproximadamente 1 millón de puntos donde ambos padres poseen diferencias entre sus pares de cromosomas. Según señala Lo: “esto es muy importante para el diagnóstico prenatal de matrimonios entre "parientes de sangre" tal como primos hermanos o primos segundos, frecuentes en muchas culturas. Los dos padres podrían cada uno ser portadores de una mutación causante de una enfermedad en el mismo lugar debido a su herencia compartida, señala, y cualquier descendencia podría heredar ambas mutaciones pudiendo desarrollarse la patología.
 
Sin embargo, otros genetistas están impresionados. Arthur Beaudet del Baylor College of Medicine en Houston, Texas, califica de "destacada labor” al nuevo estudio y predice que "el futuro implicará la rutinaria secuenciación de los genomas de los fetos durante el primer trimestre del embarazo".
 
Mejorar la técnica para hacerla una realidad clínica sólo tomará "un par de años," dice Shendure, que estima que su estudio cuesta alrededor de  50.000 $ por cada niño. Pero también dice que sería ingenuo pensar que todos los datos podrían ser médicamente útiles en ese momento. "Habrá muchas mutaciones cuyo impacto no sabemos." 
 
Hilger Ropers, un genetista en el Instituto Max Planck de Genética Molecular de Berlín, está de acuerdo. Ya que, según previene, todavía no se han encontrado las causas genéticas de la mayoría de los trastornos del desarrollo. Entretanto, anima a los científicos a poner más esfuerzo en encontrar las causas de tales malformaciones. "Después de todo, sólo podemos eliminar los trastornos genéticos que conocemos."
 
A pesar de que debería ser posible secuenciar el genoma completo del feto, Lo señala que sería mejor hacerlo de una manera específica para que la información no abrumara a los futuros padres. También se podrían evitar algunas decisiones difíciles, como abortar a un bebé que tiene mutaciones que pronostican un futuro difícil. Por ejemplo, dice Lo: "No creo que sea ético por ejemplo usar la información del ADN fetal para detectar enfermedades de aparición tardía como la enfermedad de Alzheimer o enfermedades cardiovasculares". 
 
Pero incluso si los padres deciden contra el aborto tras conocer durante el embarazo que el bebé que esperan tendrá un grave trastorno del desarrollo, ellos —y sus médicos— podrían estar mejor preparados para las necesidades del bebé. Beaudet argumenta que mientras algunas culturas o grupos religiosos podrían objetar a la secuenciación del genoma entero del feto, previsiblemente esta práctica se convertirá en habitual del cuidado prenatal. Por ello, Lo dice que es optimista para dentro de 5 años en cuyo tiempo se resolverán los problemas técnicos del proceso. "Es por eso que necesitamos tener un debate sobre esto ahora".

Referencia
 
JO Kitzman, MW. Snyder,… and Jay Shendure. Noninvasive Whole-Genome Sequencing of a Human Fetus. Sci Transl Med 6 June 2012: Vol. 4, Issue 137, p. 137-176