Una mutación genética protege contra el Alzheimer

Por Greg Miller Publicado en News.sciencemag.org el 11 de Julio de 2012
 
Según un reciente estudio una mutación rara, que altera una sola letra del código genético, protege a la gente contra la pérdida de memoria y la demencia de la enfermedad de Alzheimer. El cambio en el ADN puede inhibir la acumulación de β-amiloide, el fragmento de la proteína que se acumula en las placas hallmark y es el sello que se forma en los cerebros de los pacientes de Alzheimer. Otros investigadores dicen que los resultados son intrigantes pero no enormemente sorprendentes. Concuerdan bien, de hecho, con ideas actuales de la enfermedad de Alzheimer.

La mutación nuevamente identificada afecta a un gen llamado APP, que codifica una proteína que es degradad en partes, incluyendo la región β-amiloide. Previamente, los investigadores han identificado más de 30 mutaciones del gen APP, ninguno de ellos bueno. Varios de estos cambios aumentan la formación de β-amiloide y causan una forma devastadora hereditaria de Alzheimer que se manifiesta entre los 30 y 40 años,  mucho antes de la forma más común de Alzheimer, de inicio tardío, que aparece típicamente a los 70 u 80 años.

La nueva mutación parece hacer lo contrario. Los investigadores dirigidos por Kari Stefansson del  deCODE genetics de Reykjavik exploraron las variaciones en el APP que protegen contra el Alzheimer a partir de datos del genoma completo  de 1795 islandeses. Una variante particular se comportaba como un interruptor con una variación de un solo nucleotido en una posición del gen APP. Entre la gente de 85 o más años, los que tenían esta mutación tenían 7.5 veces menos probabilidad de tener la enfermedad de Alzheimer que las que no la tenían. Los experimentos adicionales con las células cultivadas sugirieron que la mutación interfiere con una de las enzimas que digiere la proteína del APP y cause una reducción del 40% en la formación del β amiloide, Stefansson y su grupo han publicado on line este descubrimiento en Nature.

Se había demostrado previamente que una variante natural de un gen diferente, un supuesto alelo del gen APOE2, también protege contra la enfermedad de Alzheimer, pero Stefansson dice que la nueva variante, que es más rara, confiere una protección mucho mayor. Puede también proteger contra la pérdida de la memoria y otras declinaciones cognoscitivas incluso en la gente que no desarrolla la enfermedad de Alzheimer. Cuando los investigadores examinaron resultados de las pruebas cognoscitivas de millares de personas que se encontraban en residencias de reposo islandesas, encontraron que las que poseían la mutación del APP mostraban un mejer estado con su 80s y 90s años que las que no lo tenían.

Los resultados alientan la hipótesis predominante de que la acumulación amiloidea es la responsable primaria de la enfermedad de Alzheimer, según Alison Goate, un genetista que estudia la enfermedad de Alzheimer en la universidad de Washington en el St. Louis: «Hemos tenido siempre evidencia que las variantes genéticas que aumentan el β-amiloide incrementan el riesgo de la enfermedad. Pienso que esto realmente corrobora la idea de que esto es central para al mecanismo de la enfermedad».

Se ha puesto en cuestión la hipótesis de la acumulación de β-amiloide en estos últimos años, dado que los ensayos clínicos con fármacos y anticuerpos suministrados para reducir la acumulación amiloidea en el cerebro han rendido resultados decepcionantes. Pero muchos investigadores piensan ahora que esos ensayos fallaban porque comenzaron el tratamiento demasiado tarde, cuando ya el daño hecho al cerebro era irreversible. La pregunta que cabe hacer ahora es si los mismos fármacos hubieran sido eficaces de haberlos suministrado con anterioridad. Los ensayos clínicos programados para comenzar a finales de este año probarán esta idea proporcionando los fármacos anti-amiloides a la gente genéticamente predispuesta a la enfermedad de Alzheimer de inicio-temprano, antes de que desarrollen síntomas.

A la luz de estos ensayos, según Gerard Schellenberg, genetista molecular de la universidad de Pennsylvania, el nuevo trabajo está contribuyendo a dar apoyo a la idea de que las formas de inicio temprano o tardío del Alzheimer implican los mismos mecanismos: «Este estudio hace que si se encuentra algo -que prevenga del inicio temprano del Alzheimer-, es muy probable que suponga también una buena solución para la enfermedad del inicio tardío».