Genoma humano, derechos humanos y bioética

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Por Nicolás Jouve, Catedrático Emérito de Genética de la Universidad de Alcalá, Presidente de CiViCa. Resumen de la ponencia en el Curso “Ética para personal investigador en formación” de la Universidad Internacional Menéndez Pelayo, Santander, 12 Junio de 2018.

Tras el descubrimiento del papel del ADN en 1944, el conocimiento de su estructura en 1953, el desarrollo de las técnicas de secuenciación de las bases nuleotídicas de los genes en 1977, y la culminación de Proyecto Genoma Humano en 2003,  la comunidad científica se ha concentrado en dos tipos de aplicaciones del conocimiento adquirido:

  • En el contexto biomédico para el estudio de las causas de las enfermedades, su diagnóstico y posible corrección o tratamiento.
  • En el contexto de la biología, para el estudio de las relaciones evolutivas de todas especies.

El conocimiento de la base genética de las enfermedades hereditarias ha permitido habilitar pruebas de laboratorio para el diagnóstico de alteraciones en las secuencias del ADN, incluso desde antes de su manifestación en embriones producidos por fecundación in vitro o en la etapa fetal, mediante el denominado «diagnóstico genético», lo que permite detectar los alelos de un determinado gen en el genoma de una persona.

Por otro lado, el conocimiento de la base molecular de las alteraciones de los genes, ha dado lugar al desarrollo de una serie de investigaciones sobre «terapia génica», con el fin de «corregir» o practicar una «terapia génica».  Se trata de un campo de gran importancia actual, en el que las técnicas de la «edición genómica» o «edición génica», mediante el sistema CRISPR-Cas9 han abierto grandes expectativas y en cierto modo están revolucionando el campo de la modificación genética.

Por otro lado, la posibilidad de aislar genes o secuencias de ADN implicadas en enfermedades, ha dado lugar al desarrollo de la llamada «farmacogenómica» o «farmacogenética», un campo de investigación que combina los conocimientos de la Farmacología y la Genómica para una aplicación eficaz y segura de un tratamiento farmacológico personalizado, es decir acorde a la constitución genética de cada paciente.

Al margen de las aplicaciones biomédicas, los datos obtenidos a partir de los diferentes proyectos genoma de múltiples especies han dado lugar a la «genómica comparada». Se trata de contrastar los detalles de los genomas de diferentes organismos, incluido el hombre, con diferentes finalidades. Por un lado se trata de explicar las diferencias entre las especies, con implicaciones que trascienden lo biológico. Por otra parte, este tipo de estudios está permitiendo analizar el origen evolutivo y las relaciones filogenéticas entre las especies y profundizar en el entendimiento de la biodiversidad.

Cuestiones bioéticas derivadas del Proyecto Genoma Humano

Desde un principio se consideró que el estudio del genoma humano habría de reportar importantes beneficios para la humanidad, pero al mismo tiempo se pensó que su conocimiento traería consigo acciones de carácter aplicado con implicaciones bioéticas.

Debido a que la información del genoma individual es una información sensible y de carácter personal, ya desde que se puso en marcha el Proyecto Genoma Humano, el NHGRI (National Health Genome Research Institute), de los EE.UU., decidió crear un Programa que se encargaría de estudiar los aspectos beneficiosos y los riesgos potenciales de la información que se derivase del mismo. Esto dio lugar a un proyecto paralelo denominado E.L.S.I., –Ethical, Legal and Social Implications–.

Se considera que sí bien el genoma humano es patrimonio de la humanidad, deben quedar protegidas las personas individuales y debe tenerse en cuenta el uso que de tal información se pretenda hacer en la vertiente aplicada. Esta puede implicar actividades de interés económico, como patentes u otros desarrollos de importancia para la industria biotecnológica, u otros usos más discutibles, como todo lo relacionado con la llamada «Biología Sintética».

Las prioridades actuales de la investigación del programa E.L.S.I. se refieren a la investigación genómica y se clasifican en cuatro tipos de categorías amplias: Medicina,  Derecho, Orden Público y Sociedad. Se trata de fomentar la investigación y la transferencia de la información entre grupos de investigación, especialmente para favorecer el cuidado médico y beneficiar a la salud de individuos, las familias y las comunidades, mediante el establecimiento de políticas adecuadas y éticas.

Al margen de ello, la trascendencia del conocimiento de nuestro genoma ha dado lugar a importantes declaraciones y documentos de instituciones u organizaciones internacionales:

  • «Convenio sobre Derechos Humanos y Biomedicina» o «Convenio de Oviedo», aprobado a instancias del Consejo de Europa en Oviedo el 4 de Abril de 1997, en cuyo Apartado IV se trata del Genoma Humano.
  • «Declaración Universal sobre el Genoma y Derechos Humanos» de la UNESCO, aprobado en París del 11 de Noviembre de 1997.
  • «Declaración Internacional sobre los datos genéticos humanos», aprobado en París del 16 de Octubre de 2003.

El elemento común de reflexión de todas estas declaraciones es el valor de la vida humana, de la que se exige el respeto inherente a su «dignidad». Esto se resume bien en varios Artículos de la «Declaración Universal sobre el Genoma y Derechos Humanos»:

Art.1.- El genoma humano es la base de la unidad fundamental de todos los miembros de la familia humana y del reconocimiento de su dignidad intrínseca y su diversidad. En sentido simbólico, el genoma humano es el patrimonio de la humanidad. 

Art. 2.- (a) «Cada individuo tiene derecho al respeto de su dignidad y derechos, cualesquiera que sean sus características genéticas. Esta dignidad impone que no se reduzca a los individuos a sus características genéticas y que se respete el carácter único de cada uno y su diversidad». (b) «Esta dignidad impone que no se reduzca a los individuos a sus características genéticas y que se respete el carácter único de cada uno y su diversidad». 

Art.10.- «Ninguna investigación relativa al genoma humano ni sus aplicaciones, en particular en las esferas de la biología, la genética y la medicina, podrán prevalecer sobre el respeto de los derechos humanos, de las libertades fundamentales y de la dignidad humana de los individuos o, si procede, de los grupos humanos».

¿Se están cumpliendo estos buenos propósitos?

Vertiente diagnóstica

En el Diagnóstico Genético Preimplantatorio, los embriones son seleccionados, pare evitar la transmisión de una enfermedad genética, a veces en relación con el sexo o como medio de obtención del “bebé medicamento”… y después se transfieren al útero a los cuatro o cinco días del desarrollo embrionario, cuando se alcanza el estado de blastocisto. ¿Qué pasa con los embriones no seleccionados?

La selección de un hijo en función de su perfil genético es en la práctica un acto de «eugenesia»…

Por otro lado, la capacidad de hacer un diagnóstico genético partiendo de una o dos células de un embrión temprano no es ilimitada. Es factible para un conjunto de sistemas genéticos simples, como la mayoría de los que producen errores congénitos del metabolismo u otros en las que la enfermedad se debe a la mutación de un solo gen (atrofia muscular espinal, cáncer de mama debido a BRCA1 y BRCA2, fibrosis quística, distrofia miótica de Steinert, acondroplasia, neurofibromatosis, etc.); o también para detectar alteraciones cromosómicas (trisomias 21, 13 o 18, síndrome de Turner, XXY, síndrome de Klinefelter, y otras). Sin embargo, no es posible aplicar el diagnóstico genético preimplantatorio a sistemas multifactoriales o poligénicos, como los responsables de muchas enfermedades mentales o del comportamiento.

Según el informe de la ESHRE (Sociedad Europea de Reproducción y Embriología Humana) correspondiente a los años 2011 y 2012, en los 71 centros en que se realizaron los diagnósticos, a partir de 11.637 ciclos se lograron 2147 embarazos de los que nacieron 1755 bebés. Esto significa que el número de niños nacidos respecto al total de embriones sometidos a esta técnica es inferior al 2%. Es fácil deducir que esto supone una auténtica pérdida o descarte de vidas humanas en estado embrionario, lo que es contrario a la ética y un atentado a la dignidad y a los derechos humanos.

El Artículo 18 del Convenio sobre Derechos Humanos y Biomedicina (Convenio de Oviedo), de Abril de 1997, dice que: 1. «Cuando la experimentación con embriones «in vitro» esté admitida por la ley, ésta deberá garantizar una protección adecuada del embrión», y 2. «Se prohibe la constitución de embriones humanos con fines de experimentación».

Respecto al «diagnóstico genético prenatal», que tendría lugar durante el embarazo, se trata de averiguar si el feto presenta alteraciones potenciales debidas a defectos genéticos en el ADN o constitución cromosómica o de cualquier otra naturaleza. No es difícil deducir con qué intención se realiza, pues en la mayoría de los casos no será posible llevar a cabo una corrección farmacológica o quirúrgica antes del nacimiento o «in útero». Lo que se ha impuesto durante las últimas décadas es el «aborto eugenésico», también denominado «embriopático», o «aborto eutanásico.

Por supuesto, al igual que en el diagnóstico genético preimplantatorio, las posibilidades de detección de anomalías no son ilimitadas. Nunca existirán garantías de que no aparezca ningún otro tipo de alteración no indagada, n es aplicable a los sistemas poligénicos. No se pueden descartar los falsos positivos ni los falsos negativos, debidos a fallos diagnósticos o a la existencia de un «mosaicismo». La detección de un gen alterado o una variación cromosómica, no nos revelará en ningún caso el grado de expresividad y gravedad que alcanzaría una patología, muy dependiente de factores epistáticos, «modificaciones epigenéticas» e interacciones fisiológicas internas durante el desarrollo fetal. Todo ello sin descartar los riesgos para la vida del feto de las pruebas diagnósticas invasivas (amniocentesis, biopsia corial, etc.).

Todo esto plantea una serie de problemas bioéticos objetivos:

  • Existe en primer lugar un problema social, ya que estas tecnologías son difícilmente extensibles a un sistema público de salud.
  • La tecnología del diagnóstico genético durante la etapa fetal deja en manos de los padres la decisión a adoptar sobre el destino del no nacido.
  • El problema ético se acentúa debido a la incidencia de los «falsos positivos» y «falsos negativos» en las pruebas analíticas que se realizan o por causa de la existencia de un «mosaicismo»
  • El diagnóstico nos permite conocer la existencia de una posible anomalía pero no predecir el grado de su manifestación futura. Existen variaciones en la «expresividad» de la alteración, lo que implica un aumento de incertidumbre ante la decisión que se vaya a adoptar en los casos de un «aborto eugenésico»

El «Diagnóstico genético en adultos», plantea otro tipo de problemas, ya que la presencia de una forma alterada de un gen no es motivo obligado de pronóstico de una patología en todos los casos, ni tampoco del grado de su manifestación, debido a las variaciones de «expresividad» y «penetrancia» de los genesUn caso paradigmático del diagnóstico genético en adultos es el de la enfermedad de Huntington, que aparecerá hacia la cuarta o quinta década de la vida, con consecuencias muy negativas respecto o a la salud mental de la persona que la padece. Su detección es importante que la conozcan los parientes próximos como hermanos, primos, etc., que estando en edad de procrear podrían tener el riesgo de poseer el mismo gen causante y transmitirlo a su descendencia.

Todo este conjunto de hechos han motivado la aparición de una nueva actividad en el campo de las relaciones del médico con sus pacientes en lo que respecta a la posibilidad de predecir la aparición de una enfermedad de base genética en nuestros descendientes. Se trata del «consejo genético». La Ley de Investigación Biomédica, lo define como «El Procedimiento destinado a informar a una persona sobre las posibles consecuencias para él o su descendencia de los resultados de un análisis o cribado genéticos y sus ventajas y riesgos y, en su caso, para asesorarla en relación con las posibles alternativas derivadas del análisis. Tiene lugar tanto antes como después de una prueba o cribados genéticos e incluso en ausencia de los mismos».

Sobre la forma de realizar el Consejo Genético Prenatal se pronunció el Comité de Bioética España en un detallado informe publicado en 2015.

Vertiente terapéutica. De la terapia génica a la edición de genes.

La terapia génica trata de restaurar la secuencia una deficiencia genética de un gen defectuoso o de la posibilidad de su expresión en los individuos afectados. A pesar de las buenas intenciones, la terapia génica tropieza con muchas dificultades técnicas, que al menos por el momento son insalvables para la mayoría de los caracteres que se desean corregir, por diversas razones:

  • En primer lugar, por no existir aun técnicas que garanticen al 100% la corrección o «edición» de genes o secuencias del ADN, sin que se alteren otras regiones del genoma. Sin duda la precisión ha mejorado con la tecnología de la edición de genes, llamada CRISPR/Cas9, pero siguen existiendo factores incontrolados de modo que no se puede garantizar su limpieza absoluta para cualquier tipo de cambio genético que se quisiera hacer.
  • En segundo lugar, No hay seguridad respecto al lugar de inserción del ADN en el genoma receptor. Hay un problema con las interacciones negativas que pudieran surgir entre la expresión del gen objeto de terapia y otros genes. Cada vez se va conociendo más y mejor el delicado equilibrio interactivo del conjunto de genes del genoma y cómo la modificación del nivel de expresión de un gen puede repercutir en la expresión de otros genes.
  • En tercer lugar, la dificultad es aun mayor y técnicamente insuperable si lo que se quiere es elevar el nivel de expresión o potenciar factores genéticos en «sistemas multigénicos», determinados por múltiples «genes menores», como son la mayoría de los relacionados con muchas de las enfermedades complejas, como el cáncer.
  • En cuarto lugar, estas técnicas deben limitarse a la corrección ne células somáticas y no deben aplicarse a las células de la línea germinal, por las graves consecuencias que podrían derivarse hacia futuras generaciones.

¿Qué hacer con la información genética de una persona? El derecho a la intimidad, el derecho a no saber y el derecho de terceros.

Las situaciones que se pueden generar como consecuencia de la capacidad cada vez mayor de conocer el perfil genético de una persona han generado una gran preocupación. Si bien los datos forman parte de la intimidad de una persona, también es verdad que pueden tener una importancia grande para sus familiares y personas emparentadas genéticamente. Debido a ello se ha generado un debate sobre el posible conflicto de intereses entre el derecho a la intimidad del paciente, el derecho a no saber y el derecho a conocer los datos médicos.

El Artículo 10º.2 del Convenio sobre Derechos Humanos y Biomedicina, el Convenio de Oviedo, se recuerda esto al señalar que: «Toda persona tiene derecho a conocer cualquier información recogida sobre su salud. Si -no obstante- prefiriese no ser informada, deberá respetarse su voluntad».

Esto se recoge también en el Art. 5 de la Declaración Universal sobre el Genoma Humano y los  Derechos Humanos de la UNESCO, al decir que: «Una investigación, un tratamiento o un diagnóstico en relación con el genoma de un individuo, sólo podrá efectuarse previa evaluación rigurosa de los riesgos y las ventajas que entrañe… Se debe respetar el derecho de toda persona a decidir que se le informe o no de los resultados de un examen genético y de sus consecuencias».

En el Art. 4 de la posterior Declaración Internacional sobre los datos genéticos humanos, de 2003, se reconoce que: «Los datos genéticos humanos son singulares por su condición de datos sensibles»… «se debería prestar la debida atención al carácter sensible de los datos genéticos humanos e instituir un nivel de protección adecuado de esos datos y de las muestras biológicas».

Por otro lado, el desarrollo de la investigación biomédica en los países más desarrollados ha dado lugar a una importante interacción entre los distintos grupos de investigadores, que desean conocer datos de casos de enfermedades raras, o que desean disponer de material biológico procedente de pacientes y que está siendo almacenado en los llamados «Biobancos».

En Europa la Comunidad Europea ha marcado como línea prioritaria para el programa de investigación Horizonte 2020 la creación de buscadores de imágenes médicas y otros tipos de datos de utilidad en la investigación, que son almacenados en lo que se ha dado en llamar los «Big-Data». En España la creación de estas unidades al servicio de la investigación médica quedó regulada en la ley Investigación Biomédica de 2007. Sin embargo, la utilización de estos datos, y especialmente su acumulación son un motivo de preocupación en el sentido del uso racional de los mismos, siendo necesario el respeto a la confidencialidad y no vulnerabilidad de una información tan sensible.

La confidencialidad sobre los datos genéticos y el respeto a la privacidad de los mismos está recogida también en el Art. 58 del Código de Ética y Deontología de la Organización Médica Colegial española reformada en 2011: «El médico debe preservar secretos los datos genéticos de los pacientes a los que atiende. Éstos son propiedad del paciente y el médico solo es su custodio.  El médico nunca podrá colaborar para que los datos genéticos se utilicen como elemento discriminatorio».

Otro aspecto que cabe preguntarse es si es ético añadir al reconocimiento médico previo a un contrato laboral  o el establecimiento de una póliza de seguros… el diagnóstico molecular en el ADN, ya que no es lo mismo presentar un historial médico, sobre enfermedades pasadas o actuales, que exigir un análisis de ADN que podría desvelar el riesgo de contraer una enfermedad en el futuro. Este es el auténtico poder del diagnóstico genético, que no obstante, no es omnímodo, ni en la precisión del momento de la aparición de la enfermedad ni en el pronóstico de su gravedad.

Las patentes de genes.

Si el genoma humano es patrimonio de la humanidad, parece evidente que las secuencias de ADN de nuestro genoma deben quedar libres de la apropiación por parte de nadie. A pesar de ello, en el campo aplicado se ha generado una guerra de intereses económicos y sociales.

En relación con esto hay una sentencia importante de  la Corte Suprema de los Estados Unidos en el caso ‘Association for Molecular Pathology’ vs. ‘Myriad Genetics’ Inc. En la que se dicta que: «Un segmento natural de ADN es un producto de la naturaleza y no es patentable simplemente porque haya sido aislado». El problema reside en que el logro del conocimiento, que da paso a la posible comercialización de un método de diagnóstico, puede no provenir directamente de la lectura de una secuencia de bases del ADN de un gen.

Seguramente, antes del establecimiento de las más de 4.000 patentes de genes humanos existentes en la actualidad, debía haber sido tenida en cuenta la en esta materia, especialmente en Estados Unidos y en Europa, con el fin de proteger el patrimonio genético de la humanidad y la salud de las personas.

El Art. 21 de la Declaración Internacional sobre los datos genéticos humanos de la UNESCO se señala que «El cuerpo humano y sus partes no deben ser, como tales, fuente de lucro»… Pero en el Art. 4, se dice escuetamente que: «El genoma humano en su estado natural no puede dar lugar a beneficios pecuniarios».  Así indicado ha dado lugar a diferentes interpretaciones, ya que es dudoso que una secuencia parcial o total de un gen sea estrictamente un componente natural del genoma humano, ya que podría haberse obtenido de forma indirecta, usualmente mediante la síntesis artificial a partir del ARN mensajero del gen. Al aceptar que las secuencias génicas desveladas de muchos genes no son naturales, sino elementos aislados obtenidos por procedimientos técnicos, se está reconociendo uno de los requisitos de una invención patentable.

Conclusiones

La medicina personalizada, derivada de las aplicaciones del Proyecto Genoma Humano y otras novedades tecnológicas… es la nueva frontera de la asistencia sanitaria. Sin embargo, cuando empezamos a trasladar a la práctica el fruto de un gran proyecto, surgen muchos problemas éticos. Algunos atentatorios contra la dignidad de la vida humana en sus estados iniciales de desarrollo, como el diagnóstico genético preimplantatorio y el prenatal, o el derecho a  la intimidad…  y otros en los que intervienen intereses económicos. Todo ello supone un reto ético que debe ser tenido en cuenta y que de alguna manera ha sido contemplado en las grandes Declaraciones de los derechos humanos… Ahora, habrá que cumplirlas.

Nicolás Jouve de la Barreda
Nicolás Jouve de la Barreda
Catedrático Emérito de Genética de la Universidad de Alcalá. Presidente de CiViCa.